Lrrc8d-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Lrrc8d-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07465

品系全称

C57BL/6JCya-Lrrc8dem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-231549-Lrrc8d-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lrrc8d-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07465) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
leucine rich repeat containing 8D
基因别称
2810473G09Rik,4930525N13Rik,A930019F03,Lrrc5
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_178701.3 | Ensembl: ENSMUST00000120847
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~2850 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1922368Mice homozygous for a null allele exhibit normal response to viral infection.
Lrrc8d,也称为Leucine-rich repeat-containing protein 8D,是LRRC8基因家族成员之一。LRRC8基因家族编码一类体积调节阴离子通道(VRAC)的亚基,VRAC在维持细胞体积和离子平衡中发挥重要作用。LRRC8d在多种细胞类型中表达,参与细胞体积调节、信号传导和药物运输等生物学过程。

LRRC8d在铂类药物的摄取和抗肿瘤作用中发挥重要作用。研究发现,LRRC8A和LRRC8D的缺失会显著降低顺铂和卡铂在BRCA1缺陷型细胞中的摄取,导致DNA损伤减少和体内药物抗性增加。与LRRC8a不同,LRRC8d基因的缺失不会影响小鼠的存活和生育能力,甚至能够耐受两倍的顺铂最大耐受剂量。这为加强铂类药物化疗提供了小鼠模型,并发现增加的顺铂剂量能够根除BRCA1;p53缺陷型肿瘤,而野生型小鼠无法实现。此外,LRRC8A/D在头颈部鳞状细胞癌患者中的表达降低与患者总体生存率下降相关,特别是在低LRRC8A/D表达的癌症患者中,高剂量的顺铂治疗失去了疗效[1]。

LRRC8d还参与小分子的运输。研究发现,LRRC8D是哺乳动物细胞中抗生素青霉素S的必需蛋白质,负责其进入细胞。LRRC8D与LRRC8A、LRRC8B和LRRC8C相互作用,形成复合物,可能通过运输小分子来介导细胞间信号传导[2]。

LRRC8d在细胞体积调节中发挥重要作用。VRAC是普遍存在于脊椎动物细胞中的体积调节阴离子通道,LRRC8基因家族成员组装成六聚体复合物形成VRAC。LRRC8A和LRRC8D是VRAC的主要成分,参与细胞体积调节和信号传导。LRRC8D的胞内环和LRRC8C的第一个细胞外环对于VRAC的活性至关重要。LRRC8D的胞内环中的独特25个氨基酸序列足以产生同源VRAC活性,这表明LRRC8D的胞内环在VRAC孔结构和功能中发挥作用[3]。

LRRC8d还与甲状腺功能和内耳功能相关。一项全基因组关联研究发现,LRRC8D中的CpG位点与甲状腺激素水平相关,表明LRRC8D可能参与甲状腺激素的调节。LRRC8/VRAC体积调节阴离子通道在内耳中发挥重要作用,负责运输氯离子、代谢物和药物,如顺铂。LRRC8A、D和E亚基在内耳中表达,LRRC8A的缺失或LRRC8D和E的联合缺失会导致内耳退化并引起先天性耳聋[4,5]。

LRRC8d在癌症预后中也有重要作用。一项研究发现,LRRC8D是子宫内膜癌的预后基因之一,LRRC8D表达水平高的患者总体生存率较差。LRRC8D基因表达水平可以作为子宫内膜癌患者预后的指标[6]。

综上所述,LRRC8d是一个重要的蛋白质,在细胞体积调节、信号传导、药物运输、甲状腺功能和内耳功能中发挥重要作用。LRRC8d的研究有助于深入理解细胞体积调节和信号传导的分子机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Widmer, Carmen A, Klebic, Ismar, Domanitskaya, Natalya, Vens, Conchita, Rottenberg, Sven. . Loss of the volume-regulated anion channel components LRRC8A and LRRC8D limits platinum drug efficacy. In Cancer research communications, 2, 1266-1281. doi:10.1158/2767-9764.CRC-22-0208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36467895/
2. Lee, Clarissa C, Freinkman, Elizaveta, Sabatini, David M, Ploegh, Hidde L. 2014. The protein synthesis inhibitor blasticidin s enters mammalian cells via leucine-rich repeat-containing protein 8D. In The Journal of biological chemistry, 289, 17124-31. doi:10.1074/jbc.M114.571257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24782309/
3. Bertelli, Sara, Remigante, Alessia, Zuccolini, Paolo, Gavazzo, Paola, Pusch, Michael. . Mechanisms of Activation of LRRC8 Volume Regulated Anion Channels. In Cellular physiology and biochemistry : international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology, 55, 41-56. doi:10.33594/000000329. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33577730/
4. Weihs, Antoine, Chaker, Layal, Martin, Tiphaine C, Medici, Marco, Teumer, Alexander. 2023. Epigenome-Wide Association Study Reveals CpG Sites Associated with Thyroid Function and Regulatory Effects on KLF9. In Thyroid : official journal of the American Thyroid Association, 33, 301-311. doi:10.1089/thy.2022.0373. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36719767/
5. Knecht, Deborah A, Zeziulia, Mariia, Bhavsar, Mit B, Maier, Hannes, Jentsch, Thomas J. 2024. LRRC8/VRAC volume-regulated anion channels are crucial for hearing. In The Journal of biological chemistry, 300, 107436. doi:10.1016/j.jbc.2024.107436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838775/
6. Wang, Yizi, Ren, Fang, Chen, Peng, Song, Zixuan, Ma, Xiaoxin. 2018. Identification of a six-gene signature with prognostic value for patients with endometrial carcinoma. In Cancer medicine, 7, 5632-5642. doi:10.1002/cam4.1806. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30306731/