Paqr3-flox 基因敲除小鼠

PAQR3，也称为RKTG（Raf激酶捕获到高尔基体），是孕酮和脂肪因子受体（PAQR）家族的成员之一。PAQR3在多种人类癌症中作为肿瘤抑制基因发挥作用，其生物学功能主要通过负调节致癌的Raf/MEK/ERK信号通路来实现。研究表明，在人类癌症中，PAQR3的下调经常发生，并且经常与肿瘤进展和患者生存期缩短相关联。此外，恢复PAQR3的表达可以诱导癌细胞凋亡并抑制其增殖和侵袭性。有研究还报道了致癌性microRNAs下调PAQR3的表达。在本文中，我们将总结当前关于PAQR3在肿瘤发生中的作用的最新研究进展。

在结直肠癌中，PAQR3的表达和甲基化水平与临床数据有关。研究发现，结直肠癌组织中PAQR3 mRNA和蛋白的表达水平均降低，且降低率分别为57.4%和46.3%，而癌旁组织的降低率分别为5.6%和5.6%。此外，PAQR3基因的甲基化率在癌组织和癌旁组织中分别为33.3%和5.6%。PAQR3 mRNA和蛋白水平与结直肠癌的分化程度、淋巴转移和肿瘤浸润深度相关，而PAQR3的甲基化水平与年龄、分化程度、淋巴转移和肿瘤浸润深度相关[1]。

在前列腺癌中，PAQR3基因启动子的甲基化与该疾病的发生相关。研究发现，与良性前列腺增生相比，前列腺癌组织中PAQR3基因启动子的甲基化率显著更高（73.9% vs. 25.8%，p<0.01）。此外，在前列腺腺癌组织中，PAQR3的高甲基化与神经周围侵袭相关，这是前列腺癌的不良临床病理特征[2]。

在乳腺癌中，PAQR3的表达下调与启动子区域的异常甲基化相关。研究发现，乳腺癌组织中PAQR3基因的甲基化率为71.8%，而相应的非肿瘤组织中仅为28.2%。PAQR3启动子甲基化状态与淋巴结转移相关（P=0.01）。过表达PAQR3可以抑制乳腺癌细胞的侵袭和生长。此外，使用去甲基化剂5-aza-2'-脱氧胞苷处理后，MCF-7细胞中PAQR3的表达恢复，并且可以抑制MCF-7细胞的侵袭和增殖[3]。

PAQR3还通过促进LDLR与PCSK9的相互作用来调节血液胆固醇水平。研究发现，肝脏Paqr3基因缺失小鼠在高脂肪饮食后的血液LDL-C和总胆固醇水平显著低于对照组小鼠。PAQR3的敲低/缺失可以升高LDLR蛋白的稳态水平，而PAQR3的过表达可以降低LDLR蛋白的稳态水平。PAQR3与LDLR的β折叠域和PCSK9的P域分别相互作用。PAQR3可以定位于早期内体，并与LDLR、PCSK9和LDL共定位。PAQR3通过增强LDLR和PCSK9之间的相互作用，从而控制肝脏LDLR的降解和血液LDL-C水平[4]。

在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，PAQR3通过调节Nrf2的稳定性来抑制增殖并加重铁死亡。研究发现，ALL患者和细胞系中PAQR3的表达下调。PAQR3抑制ALL细胞的增殖，并加重铁死亡。此外，PAQR3与Nrf2结合，并通过泛素化调节其表达。通过挽救实验证实，Nrf2的过表达可以逆转PAQR3对细胞增殖和铁死亡的影响。这些结果表明，PAQR3通过调节Nrf2的稳定性抑制增殖并加重铁死亡在ALL中发挥重要作用[5]。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PAQR3的表达下调与肿瘤进展和不良预后相关。研究发现，PAQR3的表达在60例NSCLC患者中下调，并与组织学亚型、淋巴结转移、肿瘤大小和NSCLC的诊断相关。PAQR3的过表达可以抑制NSCLC细胞的增殖、集落形成和细胞周期转换，但可以诱导细胞凋亡。基因集富集分析（GSEA）结果显示，PAQR3通过影响细胞周期、DNA复制和p53信号通路来调节肺癌的进展。此外，PAQR3过表达可以抑制NF-κB的表达，而增加p53、磷酸化p53和Bax的表达。相反，PAQR3抑制可以上调这些蛋白的表达。PAQR3通过NF-κB/P53/Bax信号通路抑制NSCLC细胞的生长，并可能成为诊断和治疗的新靶点[6]。

在乳腺癌中，PAQR3的表达下调与HER2表达相关。研究发现，与相应的癌旁正常组织相比，乳腺癌组织中PAQR3 mRNA水平显著下调。PAQR3 mRNA水平与HER2表达呈负相关，并且与患者的无病生存期相关。PAQR3的过表达可以抑制乳腺癌细胞的增殖、集落形成和迁移，而PAQR3的敲低可以升高MDA-MD-231细胞的增殖和迁移。此外，使用曲妥珠单抗抑制HER2后，可以增加SKBR3细胞中PAQR3的表达。这些结果表明，PAQR3的表达在人类乳腺癌中下调，并与HER2表达呈负相关，PAQR3可以作为肿瘤抑制基因在乳腺癌的发展中发挥作用[7]。

在肝细胞癌（HCC）中，PAQR3的表达下调与肿瘤进展和不良预后相关。研究发现，HCC组织中PAQR3的表达显著降低。PAQR3的表达与血清AFP、有丝分裂计数、肿瘤大小、组织学分级和复发相关。Kaplan-Meier生存曲线显示，PAQR3表达下调与HCC患者的预后不良相关。多变量分析表明，PAQR3表达是HCC患者总体生存和疾病无复发生存率的独立预后标志物。此外，恢复PAQR3的表达可以显著降低HCC细胞系Hep3B的增殖和集落形成。沉默PAQR3的表达可以显著增强正常肝细胞系LO2的生长。PAQR3可能在HCC的进展中发挥重要作用，并可能成为HCC靶向治疗的潜在候选者[8]。

在喉鳞状细胞癌（LSCC）中，PAQR3的表达下调与肿瘤进展相关。研究发现，与邻近组织相比，LSCC组织中PAQR3的表达下调。PAQR3的过表达可以抑制LSCC细胞的增殖和侵袭。此外，PAQR3通过调节ERK的磷酸化来抑制细胞增殖和侵袭。这些结果表明，PAQR3在LSCC中发挥肿瘤抑制作用，为LSCC的早期诊断和治疗提供了新的思路[9]。

综上所述，PAQR3作为一种肿瘤抑制基因，在多种人类癌症中发挥重要作用。PAQR3的表达下调与肿瘤进展和不良预后相关，而恢复PAQR3的表达可以抑制癌细胞的增殖、侵袭和生长，并诱导细胞凋亡。此外，PAQR3还参与调节血液胆固醇水平，并通过调节Nrf2的稳定性来影响细胞增殖和铁死亡。PAQR3的研究为癌症的诊断、治疗和预防提供了新的思路和策略。