Kmt2c-flox 基因敲除小鼠

KMT2C，也称为MLL3，是一种重要的组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶，负责在基因增强子区域的组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）残基上进行单甲基化。KMT2C在多种生物学过程中发挥重要作用，包括胚胎发育、细胞分化、代谢和肿瘤抑制。KMT2C的突变与多种疾病相关，包括小细胞肺癌、乳腺癌、神经发育障碍和Kleefstra综合征。

在小细胞肺癌中，KMT2C的缺失通过DNMT3A介导的表观遗传重编程促进了多器官转移。KMT2C缺失的SCLC表现出组蛋白和DNA的低甲基化，这可能是由于KMT2C直接调节DNMT3A的表达，DNMT3A是一种从头DNA甲基转移酶。此外，S-(5'-腺苷基)-L-蛋氨酸，即组蛋白和DNA甲基转移酶的共同辅因子，可以抑制SCLC转移。这些发现揭示了KMT2C和DNMT3A介导的组蛋白和DNA低甲基化在小细胞肺癌转移中的协同表观遗传重编程，这为表观遗传治疗提供了潜在的脆弱性[1]。

在胚胎干细胞分化过程中，H3K4me1促进了启动子-增强子相互作用和基因激活。KMT2C和KMT2D催化H3K4me1，但在哺乳动物早期胚胎发生期间的转录过程中，它们的组蛋白甲基转移酶活性并非必需。KMT2C/D的催化活性仅在神经分化过程中对一组候选增强子的H3K4me1和E-P接触是必需的。此外，KMT2C/D独立位点的H3K4me1信号在KMT2B急性耗竭后降低，导致转录缺陷加剧。这些观察结果表明KMT2B在增强子处的H3K4me1催化中起作用，并提供了H3K4me1在增强子-启动子相互作用和哺乳动物细胞转录中的活性作用的额外支持[2]。

在乳腺癌中，KMT2C和KMT2D是组蛋白赖氨酸甲基转移酶，负责在基因增强子位点上的组蛋白3赖氨酸4（H3K4）残基上进行单甲基化。KMT2C/D是乳腺癌中最常发生突变的组蛋白甲基转移酶，突变频率为10-20%。频繁的破坏性和截断性体细胞突变表明KMT2C/D在乳腺癌发生中具有肿瘤抑制的作用。使用细胞系和鼠模型来复制KMT2C/D缺失的研究表明，这些基因通过启动子增强子区域的启动来促进ER+乳腺癌中的ER驱动转录。这些发现为KMT2C/D在乳腺癌发展中的作用提供了临床和实验证据的概述[3]。

KMT2C的致病性变异会导致与Kleefstra和Kabuki综合征不同的神经发育障碍。KMT2C和KMT2D是三胸腺相关H3K4甲基转移酶，是关键的表观遗传修饰因子。KMT2C的杂合子不足最近被认为是神经发育障碍（NDD）的原因，因此KMT2C相关NDD的临床和分子谱在很大程度上是未知的。这项研究确定了98名具有罕见KMT2C变异的个体，包括75名具有蛋白质截断变异（PTVs）的个体。值得注意的是，约15%的KMT2C PTVs是遗传的。虽然表达量最高的KMT2C转录本仅包含最后四个外显子，但致病性PTVs几乎出现在这个大基因的所有外显子中。KMT2C变异解释可能具有挑战性，因为存在片段性重复和克隆性血液学诱导的伪迹。使用来自27名受影响个体的样本，分为发现和验证队列，生成了一个适中的强度障碍特异性KMT2C DNA甲基化（DNAm）特征，并证明了其在分类非截断变异中的实用性。基于81名具有致病性/可能致病性变异的个体，研究表明KMT2C相关NDD的特点是发育迟缓、智力障碍、行为和精神问题、肌张力低下、癫痫发作、身材矮小和其他并发症。PhenoScore的面部模块应用于34名受影响个体的照片，揭示了KMT2C相关面部特征与普通NDD人群显著不同。最后，使用PhenoScore和DNAm特征，研究表明KMT2C相关NDD在临床和表观遗传上与Kleefstra和Kabuki综合征不同，突出了重新命名这种状况的必要性。总的来说，我们定义了KMT2C相关NDD的临床特征、分子谱和DNAm特征，并表明它们与Kleefstra和Kabuki综合征不同[4]。

KMT2C的缺失是神经发育障碍（NDD）的原因，与Kleefstra和Kabuki综合征不同。KMT2C和KMT2D是三胸腺相关H3K4甲基转移酶，是关键的表观遗传修饰因子。KMT2C的杂合子不足最近被认为是神经发育障碍（NDD）的原因，因此KMT2C相关NDD的临床和分子谱在很大程度上是未知的。这项研究确定了98名具有罕见KMT2C变异的个体，包括75名具有蛋白质截断变异（PTVs）的个体。值得注意的是，约15%的KMT2C PTVs是遗传的。虽然表达量最高的KMT2C转录本仅包含最后四个外显子，但致病性PTVs几乎出现在这个大基因的所有外显子中。KMT2C变异解释可能具有挑战性，因为存在片段性重复和克隆性血液学诱导的伪迹。使用来自27名受影响个体的样本，分为发现和验证队列，生成了一个适中的强度障碍特异性KMT2C DNA甲基化（DNAm）特征，并证明了其在分类非截断变异中的实用性。基于81名具有致病性/可能致病性变异的个体，研究表明KMT2C相关NDD的特点是发育迟缓、智力障碍、行为和精神问题、肌张力低下、癫痫发作、身材矮小和其他并发症。PhenoScore的面部模块应用于34名受影响个体的照片，揭示了KMT2C相关面部特征与普通NDD人群显著不同。最后，使用PhenoScore和DNAm特征，研究表明KMT2C相关NDD在临床和表观遗传上与Kleefstra和Kabuki综合征不同，突出了重新命名这种状况的必要性。总的来说，我们定义了KMT2C相关NDD的临床特征、分子谱和DNAm特征，并表明它们与Kleefstra和Kabuki综合征不同[4]。

KMT2C和KMT2D编码组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶，是三阴性乳腺癌（TNBC）中最常发生突变的基因之一。然而，这些突变如何塑造表观遗传和转录组景观以促进肿瘤发生仍然在很大程度上是未知的。研究表明，在小鼠TNBC的非转移模型中，Kmt2c或Kmt2d的缺失促进了转移，特别是到大脑。全基因组染色质分析显示，在敲除细胞中H3K4me1、H3K27ac和H3K27me3染色质标记发生了改变，并且KDM6A的增强结合显著相关，KDM6A是H3K27me3赖氨酸去甲基化酶。研究还发现，Mmp3在两种敲除模型中都通过表观遗传机制上调。与这些发现一致，KMT2C突变TNBC患者的样本中MMP3水平更高。KDM6A的下调或药理抑制消除了KMT2缺失诱导的Mmp3上调，并阻止了脑转移，这与直接下调Mmp3相似。总的来说，研究确定了KDM6A-基质金属蛋白酶3轴是KMT2C/D缺失驱动TNBC转移的关键介导因子[5]。

在转移性前列腺癌（PCa）中，Kmt2c的缺失通过Odam/Cabs1基因簇的表达驱动了转移。使用CRISPR-Cas9在体内靶向五种潜在的肿瘤抑制基因（Pten、Trp53、Rb1、Stk11和RnaseL）在小鼠前列腺中，八周后达到人道终点而没有转移。通过进一步耗尽三个表观遗传因子（Kmt2c、Kmt2d和Zbtb16），所有小鼠都出现了肺转移。全基因组测序显示编码序列中几乎没有突变，而RNA测序显示在由KMT2C调节的chr5qE1保守基因组区域有显著的失调。耗尽该区域的Odam和Cabs1可防止转移。值得注意的是，我们研究的结果表明，基因表达特征预测了无进展生存期和总生存期，并区分了原发性前列腺癌和转移性前列腺癌。这项研究强调了经典肿瘤抑制基因和表观遗传修饰剂在转移性PCa进展中的正遗传相互作用，为潜在的治疗提供了见解[6]。

KMT2C/D COMPASS复合物相关疾病（KCDCOM-ADs）是一类新出现的先天性调控病。KMT2C和KMT2D是类型2赖氨酸甲基转移酶，是大型、酶活性支架蛋白，形成核调节结构的核心，称为KMT2C/D COMPASS复合物（与Set1相关的蛋白质复合物）。这些进化上保守的蛋白质调节DNA启动子和增强子元件，通过靶向修饰组蛋白-3尾残基，增强特定位点上的活跃基因表达，通常促进活跃的常染色体构象。在过去的20年中，五个关键COMPASS复合物基因中的突变与三种人类先天性综合征相关联：Kabuki综合征（类型1 [KMT2D]和2 [KDM6A]）、Rubinstein-Taybi综合征（类型1 [CBP]和2 [EP300]）和Kleefstra综合征类型2（KMT2C）。在这里，我们回顾了KMT2复合物的组成和生化功能。重点介绍了KMT2C/D COMPASS复合物在临床相关的机制方面的具体细胞和胚胎作用，这些机制对杂合子不足敏感。概述了这种新疾病家族成员之间的表型相似性和差异，并详细介绍了新兴的治疗策略[7]。

综上所述，KMT2C是一种重要的组蛋白H3赖氨酸4甲基转移酶，在多种生物学过程中发挥重要作用。KMT2C的突变与多种疾病相关，包括小细胞肺癌、乳腺癌、神经发育障碍和Kleefstra综合征。研究KMT2C的功能和作用机制对于深入理解表观遗传调控和疾病发生机制具有重要意义。