Ttc22-flox 基因敲除小鼠

TTC22，即tetratricopeptide repeat domain 22，是一种在多种组织中广泛表达的基因。该基因编码的蛋白包含一个四肽重复结构域，这种结构域在许多蛋白质中普遍存在，通常与蛋白质之间的相互作用有关。TTC22的表达与多种生物学过程相关，包括细胞代谢、RNA剪接、细胞骨架组织以及信号转导途径。

在结肠癌的研究中，TTC22与WTAP（Wilms Tumor 1-Associated Protein）的表达存在协同作用。WTAP是RNA N6-甲基腺苷（m6A）修饰复合体的重要组成部分，负责指导METTL3-METTL14异源二聚体靶向细胞核斑点中的RNA。研究发现，TTC22与60S核糖体蛋白L4（RPL4）直接相互作用，促进WTAP mRNA与RPL4的结合，增强WTAP mRNA的稳定性和翻译效率，从而增加WTAP蛋白的水平。WTAP mRNA本身也是m6A修饰的目标，YTHDF1是一种关键的m6A结合蛋白，与m6A修饰的WTAP mRNA相互作用。TTC22触发了WTAP表达和WTAP mRNA m6A修饰之间的正反馈循环，导致总RNA中m6A水平的增加。敲低RPL4、WTAP或YTHDF1的表达会减少TTC22诱导的总RNA m6A水平的增加。因此，TTC22通过增加m6A水平上调SNAI1的表达，从而促进小鼠结肠癌细胞在肺部的转移。这表明TTC22上调WTAP和SNAI1的表达，有助于TTC22诱导的结肠癌转移[1]。

在结肠癌的研究中，microRNA（miRNA）663a与TTC22V1（TTC22的变体1）之间存在相互作用。miR663a在结肠癌中显著下调，特别是在转移性结肠癌中。miR663a过表达抑制了结肠癌细胞在体外增殖和迁移/侵袭，也抑制了体内肿瘤生长和转移。miR663a下调TTC22V1的表达，而TTC22V1的表达上调促进了细胞迁移/侵袭。在结肠癌组织中，miR663a和TTC22 mRNA水平呈负相关。这表明miR663a通过直接靶向TTC22V1 mRNA抑制结肠癌的转移。TTC22位于结肠干细胞微环境中的上皮细胞核内，在结肠癌中显著下调，尤其是在非转移性结肠癌中。高TTC22V1表达是结肠癌患者不良预后的重要因素。因此，TTC22V1可能是与转移相关的基因，miR663a-TTC22V1轴抑制结肠癌的转移[2]。

在胰腺癌的研究中，TTC22的表达与临床参数，包括生存预后呈负相关。TTC22的表达与胰腺癌中的免疫浸润相关，通过功能富集分析得到验证。ESTIMATE和单样本基因集富集分析算法进一步分析了TTC22在胰腺癌中的免疫浸润，结果显示TTC22抑制肿瘤免疫，并与浆细胞样树突状细胞呈负相关。反转录-定量PCR进一步证实了TTC22在胰腺癌细胞系中的差异表达。伤口愈合、Transwell和集落形成实验表明，TTC22影响胰腺癌细胞的迁移和侵袭。这些发现表明，TTC22可能作为胰腺癌的潜在预后标志物和治疗靶点[3]。

在低频变异与脂质性状关联分析的研究中，全基因组关联研究和转录组数据被整合用于展示其改进的统计能力，以识别基因性状关联，并提供了进一步的生物学见解。低频变异在预测基因表达方面发挥着重要和普遍的作用，这与附近常见变异的连锁不平衡不完全相关。通过包括低频变异，除了常见变异，我们增加了79%的检测基因的基因表达预测能力。通过整合这一功能性基因组信息，我们进行了五种脂质性状的关联测试，发现TTC22与低密度脂蛋白胆固醇相关[4]。

在早发性卵巢功能不全（POI）的研究中，Yiwei decoction（YWD）可以治疗POI，但其确切的分子机制尚不清楚。研究发现，YWD治疗后，POI大鼠卵巢中长非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）的表达发生了差异。此外，构建了ceRNA网络，其中包括lncMSTRG.22691.3/miR-3102/ANGPT4和Circ10_34698898_34699378/miR-33-5p/TTC22等高度相关的调节网络。网络药理学分析表明，YWD中的10种活性成分可能调节lncRNA和circRNA的表达，如Stigmasterol、Uridine、Ophiopogonanone A、Gamma-Aminobutyric Acid等。这项研究结合了转录组和网络药理学分析，以识别YWD治疗后POI大鼠卵巢中差异表达的lncRNA和circRNA，从而构建了与POI相关的ceRNA网络。这有助于阐明中药化合物在POI中调节基因表达的途径[5]。

综上所述，TTC22在多种疾病中发挥重要作用，包括结肠癌、胰腺癌和脂质代谢异常。TTC22通过调节m6A修饰、与miRNA的相互作用以及影响免疫浸润等机制，影响肿瘤的发生、发展和转移。此外，TTC22在早发性卵巢功能不全中也可能发挥重要作用。这些发现为TTC22作为疾病诊断、预后和治疗靶点的潜在应用提供了新的见解和策略。