Zbtb10-flox 基因敲除小鼠

Zbtb10，即锌指和BTB结构域包含10，是一种转录因子，在多种生物学过程中发挥重要作用。Zbtb10的表达受到激活依赖性调控，对细胞功能至关重要。在免疫系统方面，Zbtb10对于树突状细胞（DC）的激活和细胞因子的产生至关重要。研究发现，Zbtb10的表达在激活的cDC1中是必需的，Zbtb10的敲低（KD）会显著降低共刺激基因CD80和CD86的表达，以及细胞因子包括IL-12、IL-6和IL-10的分泌。这导致CD4+ T细胞共培养中的CD44+效应T细胞的克隆扩增显著减少，因为IL-2显著减少。同时，这些CD44+效应T细胞无法分化为Tbet+ IFNγ+ Th1亚型，而是观察到表达GATA3+和IL-13+的Th2细胞频率增加。有趣的是，在Zbtb10 KD条件下，共培养的T细胞显示出PD1和LAG3的T细胞无反应性标记表达增加。此外，全转录组分析表明，Zbtb10对DC激活至关重要，cDC1中Zbtb10的耗尽完全关闭了它们的免疫反应。机制分析显示，Zbtb10 KD增强了NKRF（NF-κB抑制因子）的表达，导致NF-κB相关基因的显著抑制。Zbtb10 KD消除了p65和RelB的核转位，从而控制了cDC1的激活和成熟以及随后的适应性T细胞反应[1]。

在前列腺癌中，Zbtb10的缺乏与神经内分泌分化（NED）相关。Zbtb10的缺乏可以激活丙酮酸激酶L/R（PKLR）来增强NED反应，这与PCa细胞的葡萄糖摄取有关。PKLR在ADT后表现出肿瘤促进作用，但ZBTB10可以通过直接转录下调PKLR来补偿PKLR的葡萄糖代谢和NED能力。通过药物再利用靶向PKLR可以减少ADT耐药PCa的侵袭性和NED。研究发现，PKLR作为NED活化的调节剂，通过ZBTB10的缺乏增强PCa，从而使PCa细胞能够对治疗抵抗产生必需的糖酵解反应。这些发现突出了NED和代谢功能障碍之间的广泛关系，为NEPC治疗提供了基于基因表达的生物标志物[2]。

ZBTB34是一种新型锌指蛋白，具有未知的生物学功能。研究发现，ZBTB34在肝细胞癌中高表达，并且其表达受到miR-125b-5p的调控。ZBTB34还影响了HepG2细胞中ZBTB10、POLR1B和AUH的表达。ZBTB34含有一个单部分核定位信号（NLS），其核输入由导入素α1、导入素α3、导入素α4和导入素β1介导。ZBTB34通过一个假定的miR-125b-5p/ZBTB34/(ZBTB10, POLR1B, 和AUH)信号轴在HepG2细胞中发挥其生物学功能[3]。

hsa-mir-27a基因中的遗传变异通过影响miR-27a和其靶基因ZBTB10的表达，与胃癌的易感性相关。研究发现，具有变异基因型的个体（AG + GG）与AA携带者相比，胃癌的风险显著增加。这种升高的风险在老年个体（年龄>58岁）、男性、非吸烟者和农村地区尤为明显。此外，hsa-mir-27a的变异基因型与淋巴结转移显著相关。进一步的功能分析表明，变异基因型可能导致miR-27a水平升高和ZBTB10 mRNA水平降低。此外，ZBTB10和miR-27a水平之间存在负相关。因此，hsa-mir-27a中的常见多态性（rs895819）通过调节miR-27a和ZBTB10水平，是胃癌易感性的重要因素[4]。

在子宫内膜异位症中，ZBTB10在病变形成过程中发挥重要作用。研究发现，ZBTB10在子宫内膜异位症样病变中的表达与在子宫内膜中保持稳定，并且在两个病变时间点表现出明显的差异。这些发现表明，ZBTB10可能在子宫内膜异位症病变的发生和进展中发挥重要作用[5]。

在俄罗斯白人女性中，ZBTB10基因多态性与乳腺癌风险相关。研究发现，ZBTB10基因中的rs10454142 SNP与乳腺癌风险增加相关。此外，ZBTB10基因多态性与乳腺癌的发病机制相关，包括乳腺、肝脏、成纤维细胞等组织中的功能预测。因此，ZBTB10基因多态性在俄罗斯白人女性乳腺癌风险中起重要作用[6]。

白桦酸（BA）通过激活ZBTB10的表达来抑制胃癌的进展。研究发现，ZBTB10在胃癌组织中显著下调，而ZBTB10的高表达与胃癌患者更好的预后相关。功能研究表明，ZBTB10过表达和BA均抑制胃癌的进展。机制分析显示，ZBTB10通过结合ARRDC3启动子区域中的特定反应元件来增强ARRDC3的表达。升高的ARRDC3直接与β-4整合素（ITGB4）相互作用，导致其泛素化和降解。这一级联反应最终导致PI3K和AKT磷酸化水平的下调。此外，ZBTB10是BA在胃癌中的关键靶点，BA通过调节ZBTB10/ARRDC3/ITGB4/PI3K/AKT轴来抑制胃癌的进展。因此，BA作为一种有效的治疗策略具有潜力，ZBTB10/ARRDC3/ITGB4/PI3K/AKT轴可能成为新的诊断和治疗靶点[7]。

FSH诱导的VEGF、Cox2和survivin的表达受到miR-27a: ZBTB10特异性蛋白通路的调节。研究发现，FSH处理导致VEGF、Cox2、survivin、Sp1蛋白和miR-27a的表达显著增加，而ZBTB10的表达则呈反向模式。使用反义miR-27a下调miR-27a的表达可以阻断FSH诱导的VEGF、Cox2和survivin的表达。过表达ZBTB10也减弱了FSH诱导的这些分子的表达。此外，通过小干扰RNA敲低Sp1可以消除FSH诱导的VEGF、Cox2和survivin的升高表达。因此，FSH通过miR-27a: ZBTB10特异性蛋白通路刺激卵巢癌细胞VEGF、Cox2和survivin的表达[8]。

miR-27a作为乳腺癌进展和患者生存的预后标记物。研究发现，miR-27a在侵袭性乳腺癌中显著上调，并且与ZBTB10的低表达相关。此外，miR-27a和ZBTB10的表达与临床病理参数相关，包括肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移。miR-27a和ZBTB10的表达与患者无病生存时间和总生存时间显著相关。因此，miR-27a是乳腺癌进展的重要预后标记物[9]。

白桦酸（BA）通过CB1和CB2受体依赖性破坏miR-27a: ZBTB10通路，靶向YY1和ErbB2来抑制乳腺癌。研究发现，BA处理可以抑制ErbB2过表达的乳腺癌细胞生长，诱导细胞凋亡，下调Sp转录因子Sp1、Sp3和Sp4的表达，并降低ErbB2的表达。BA对Sp1、Sp3、Sp4和Sp调控基因的抑制作用部分归因于ZBTB10的诱导和miR-27a的下调。此外，BA对miR-27a: ZBTB10-Sp转录因子轴的影响是CB1和CB2受体依赖性的，从而确定了BA作为抗癌剂的新细胞靶点[10]。

综上所述，Zbtb10是一种重要的转录因子，在多种生物学过程中发挥重要作用。Zbtb10对DC激活和细胞因子产生至关重要，其缺乏与NED相关。Zbtb10在肝细胞癌中高表达，并且受到miR-125b-5p的调控。Zbtb10与胃癌的易感性相关，并且在子宫内膜异位症病变的发生和进展中发挥重要作用。ZBTB10基因多态性在俄罗斯白人女性乳腺癌风险中起重要作用。BA可以通过激活ZBTB10的表达来抑制胃癌的进展，并且miR-27a: ZBTB10通路在FSH诱导的VEGF、Cox2和survivin的表达中起重要作用。miR-27a是乳腺癌进展的重要预后标记物，而BA可以靶向YY1和ErbB2来抑制乳腺癌。因此，Zbtb10的研究为深入理解其生物学功能和疾病发生机制提供了重要的基础，并为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。