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Large2-flox 基因敲除小鼠

Name: Large2-flox条件性敲除小鼠-现货-赛业生物
Brand: 赛业生物 (Cyagen)
SKU: S-CKO-07164

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复苏/繁育服务

产品名称

Large2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07164

品系全称

C57BL/6JCya-Large2^em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-228366-Large2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Large2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07164) were purchased from Cyagen.

交付类型

周龄

性别

基因型

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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因

Large2

基因全称

基因别称

染色体号

Chr 2 (Mouse)

NCBI ID

228366 (Mouse)

转录本 ID

NCBI: NM_001290773.1 | Ensembl: ENSMUST00000176774

修饰方式

条件性基因敲除

靶向范围

Exon 8~11

敲除长度

~1310 bp

下载方案

S-CKO-07164_6J_228366_Large2_Exon 8~11_A_strategy.pdf

品系说明

该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。

表型提示

MGI:2443769Null mutant mice are healthy and are indistinguishable from control littermates with respect to body weight and life span when aged up to one year. No increased spontaneous tumor load was observed.

LARGE2，也称为GYLTL1B，是一种重要的HECT结构域E3泛素连接酶，参与调控多种生物学过程。LARGE2在植物和动物中均有发现，具有广泛的生理功能，包括调节细胞粘附、细胞极性、细胞外基质组织以及机械稳定性等。LARGE2的表达和功能与多种疾病的发生发展密切相关，包括肌肉营养不良、癌症等。

在植物中，LARGE2参与调控水稻的叶宽和粒宽，影响水稻的产量。研究发现，LARGE2与WLG基因相互作用，共同调控水稻叶宽和粒宽。WLG基因编码一个RING结构域E3泛素连接酶，WLGhap.B是WLG基因的一个等位基因，与WLGhap.A相比，WLGhap.B具有五个单核苷酸多态性（SNP）变异。WLGhap.B编码的蛋白具有增强的泛素化活性，赋予水稻更宽的叶和更大的粒，而WLG基因的突变则导致叶变窄和粒变小[1]。LARGE2在水稻中的功能是通过与WLG基因相互作用，调控LARGE2的稳定性，进而影响叶和粒的大小。

在动物中，LARGE2参与调节细胞粘附和细胞外基质组织。LARGE2编码一个HECT结构域E3泛素连接酶OsUPL2，调控水稻的穗大小和粒数。研究发现，LARGE2基因的突变体产生大的穗，粒数增加，粒和叶变宽，茎变粗。LARGE2通过抑制分生组织活性来调节穗大小和粒数。LARGE2在年轻的穗和粒中高度表达。生物化学分析表明，LARGE2与ABERRANT PANICLE ORGANIZATION1 (APO1)和APO2这两个穗大小和粒数的正调控因子物理相关，并调节它们的稳定性。遗传分析支持LARGE2与APO1和APO2在共同的通路中发挥作用，以调节穗大小和粒数[2]。

LARGE2还参与调节α-肌营养不良蛋白聚糖（α-DG）的功能性O-糖基化。Wnt信号通路驱动人类结肠上皮细胞和结直肠癌（CRC）的细胞自我更新和疾病进展。α-DG是一种细胞表面蛋白，介导细胞与细胞外基质成分的粘附。研究发现，Wnt/LARGE2/α-DG信号通路触发这种结肠上皮细胞与基质的相互作用模式。LARGE2作为Wnt靶基因，参与功能性O-糖基化α-DG，使其能够与层粘连蛋白结合。在CRC中，LARGE2的表达升高，并与Wnt驱动的分子亚型和肠道干细胞特征相关。LARGE2的表达升高与CRC细胞的迁移和粘附增加有关[3]。

LARGE2和LARGE基因均参与α-DG的功能性O-糖基化，但LARGE2比LARGE更有效地促进α-DG的成熟。研究发现，与LARGE共转染的α-DG比与LARGE2共转染的α-DG糖基化程度更高。LARGE2和LARGE与α-DG具有结合活性，但LARGE2比LARGE更有效地支持α-DG的成熟。LARGE2和LARGE在许多组织中普遍表达，但在大脑中LARGE2的表达为零。这种补偿功能可以解释MDC1D患者中LARGE基因先天性缺失时，仍存在部分功能性糖基化的α-DG[4]。

LARGE2在癌症中也发挥重要作用。研究发现，前列腺癌中α-DG核心蛋白的表达减少和α-DG亚基的功能性糖基化降低，这可能与疾病进展有关。前列腺癌中，α-DG低糖基化与上皮-间质转化（EMT）样状态相关。Snail或ZEB1驱动的EMT通过抑制LARGE2 mRNA的表达导致α-DG低糖基化，Snail介导的LARGE2抑制既有ZEB1依赖性机制，也有ZEB1非依赖性机制。Snail和ZEB1直接结合到LARGE2启动子上，特异性地结合到E/Z框簇上。此外，TCGA数据库中临床样本的基因表达谱分析显示，LARGE2和ZEB1的表达呈负相关。这些结果表明，LARGE2受到Snail和/或ZEB1的负调控，揭示了α-DG低糖基化在前列腺癌进展和转移中的机制基础[5]。

LARGE2在前列腺癌中下调，导致α-DG的功能性糖基化受损。研究发现，β-DG亚基的表达水平和α-DG亚基的糖基化状态与前列腺癌的Gleason评分呈负相关。此外，前列腺癌转移中α-DG的功能性糖基化显著降低。LARGE2基因在前列腺癌细胞系中调节功能性α-DG的糖基化；敲低LARGE2导致α-DG低糖基化，并失去与层粘连蛋白-111结合的能力，而过表达LARGE2恢复了配体结合，并减弱了侵袭性前列腺癌细胞系的生长和迁移能力。此外，对人类癌症标本中LARGE2表达的分析表明，LARGE2在前列腺癌中显著下调，并且其降低与疾病进展相关。这些结果描述了一种新的分子机制，可以解释前列腺癌中常见α-DG低糖基化的现象[6]。

LARGE2和LARGE是假定的糖基转移酶基因，与肌肉营养不良等疾病的发生有关。LARGE和LARGE2基因在脊椎动物中存在多个同源基因，包括人类、小鼠、狗、鸡、斑马鱼和河豚鱼等。LARGE2的组织表达谱比LARGE1更受限制。LARGE2和LARGE1都定位于高尔基体。LARGE2在C2C12小鼠成肌细胞中的过表达导致α-DG的糖基化增加，并伴随着层粘连蛋白结合的增加。这表明LARGE2可能在DG糖基化中发挥作用。LARGE2和LARGE1之间存在功能冗余[7]。

LARGE和LARGE2具有半乳糖醛酸转移酶和木糖转移酶活性，参与α-DG的修饰。研究发现，LARGE2也具有半乳糖醛酸转移酶和木糖转移酶活性，并且与LARGE相比，其pH最适值不同。LARGE和LARGE2催化相同的糖基化反应，但具有不同的生化特性[8]。

LARGE和LARGE2的内源酶活性对细胞和组织中α-DG的功能性修饰至关重要。研究发现，正常小鼠和人培养细胞具有内源的LARGE半乳糖醛酸转移酶活性，而Large(myd)（LARGE缺陷）小鼠模型和LARGE基因突变的CMD患者细胞中则缺乏这种活性。此外，LARGE2的半乳糖醛酸转移酶活性在野生型和Large2(-/-)小鼠的脑、心脏和骨骼肌中显著，而在Large(myd)小鼠的相应组织中则微乎其微。这些结果表明，LARGE和LARGE2对于细胞和组织中α-DG的有效功能性修饰至关重要[9]。

LARGE2和ISPD的下调与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的死亡率增加相关。研究发现，α-DG的糖基化途径在ccRCC中经常发生改变。LARGE2和ISPD的表达下调与患者死亡率增加相关，可能是α-DG低糖基化的原因[10]。

综上所述，LARGE2是一种重要的HECT结构域E3泛素连接酶，参与调控植物和动物的多种生物学过程。LARGE2在植物中调控水稻的叶宽和粒宽，影响水稻的产量。在动物中，LARGE2参与调节细胞粘附和细胞外基质组织，并参与α-DG的功能性O-糖基化。LARGE2在多种疾病中发挥重要作用，包括肌肉营养不良、癌症等。LARGE2的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：

1. Yue, Zhichuang, Wang, Zhipeng, Yao, Yilong, Xiong, Lizhong, Hu, Honghong. . Variation in WIDTH OF LEAF AND GRAIN contributes to grain and leaf size by controlling LARGE2 stability in rice. In The Plant cell, 36, 3201-3218. doi:10.1093/plcell/koae136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701330/

2. Huang, Luojiang, Hua, Kai, Xu, Ran, Yao, Shanguo, Li, Yunhai. . The LARGE2-APO1/APO2 regulatory module controls panicle size and grain number in rice. In The Plant cell, 33, 1212-1228. doi:10.1093/plcell/koab041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33693937/

3. Dietinger, Vanessa, García de Durango, Cira R, Wiechmann, Svenja, Kuster, Bernhard, Jung, Peter. 2020. Wnt-driven LARGE2 mediates laminin-adhesive O-glycosylation in human colonic epithelial cells and colorectal cancer. In Cell communication and signaling : CCS, 18, 102. doi:10.1186/s12964-020-00561-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32586342/

4. Fujimura, Katsuya, Sawaki, Hiromichi, Sakai, Tokiko, Ohkura, Takashi, Narimatsu, Hisashi. . LARGE2 facilitates the maturation of alpha-dystroglycan more effectively than LARGE. In Biochemical and biophysical research communications, 329, 1162-71. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15752776/

5. Huang, Qin, Miller, Michael R, Schappet, James, Henry, Michael D. . The glycosyltransferase LARGE2 is repressed by Snail and ZEB1 in prostate cancer. In Cancer biology & therapy, 16, 125-36. doi:10.4161/15384047.2014.987078. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25455932/

6. Esser, Alison K, Miller, Michael R, Huang, Qin, Cohen, Michael B, Henry, Michael D. 2012. Loss of LARGE2 disrupts functional glycosylation of α-dystroglycan in prostate cancer. In The Journal of biological chemistry, 288, 2132-42. doi:10.1074/jbc.M112.432807. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23223448/

7. Grewal, Prabhjit K, McLaughlan, Jennifer M, Moore, Christopher J, Browning, Claudia A, Hewitt, Jane E. 2005. Characterization of the LARGE family of putative glycosyltransferases associated with dystroglycanopathies. In Glycobiology, 15, 912-23. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15958417/

8. Inamori, Kei-ichiro, Hara, Yuji, Willer, Tobias, Yoshida-Moriguchi, Takako, Campbell, Kevin P. 2012. Xylosyl- and glucuronyltransferase functions of LARGE in α-dystroglycan modification are conserved in LARGE2. In Glycobiology, 23, 295-302. doi:10.1093/glycob/cws152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23125099/

9. Inamori, Kei-ichiro, Willer, Tobias, Hara, Yuji, Moore, Steven A, Campbell, Kevin P. 2014. Endogenous glucuronyltransferase activity of LARGE or LARGE2 required for functional modification of α-dystroglycan in cells and tissues. In The Journal of biological chemistry, 289, 28138-48. doi:10.1074/jbc.M114.597831. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25138275/

10. Miller, Michael R, Ma, Deqin, Schappet, James, Brown, James, Henry, Michael D. 2015. Downregulation of dystroglycan glycosyltransferases LARGE2 and ISPD associate with increased mortality in clear cell renal cell carcinoma. In Molecular cancer, 14, 141. doi:10.1186/s12943-015-0416-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26220087/

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精子检测	① 冷冻前验证精子活力观察 ② 冷冻验证每批次进行复苏验证	交付状态	活体/精子
环境标准	SPF	供应地区	中国

Large2-flox 基因敲除小鼠

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