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Mettl8-flox 基因敲除小鼠

Name: Mettl8-flox条件性敲除小鼠-现货-赛业生物
Brand: 赛业生物 (Cyagen)
SKU: S-CKO-07149

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复苏/繁育服务

产品名称

Mettl8-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07149

品系全称

C57BL/6JCya-Mettl8^em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-228019-Mettl8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Mettl8-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07149) were purchased from Cyagen.

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性别

基因型

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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因

Mettl8

基因全称

基因别称

染色体号

Chr 2 (Mouse)

NCBI ID

228019 (Mouse)

转录本 ID

NCBI: NM_145524 | Ensembl: ENSMUST00000112186

修饰方式

条件性基因敲除

靶向范围

Exon 3

敲除长度

~1.4 kb

下载方案

S-CKO-07149_6J_228019_Mettl8_Exon 3_strategy.pdf

品系说明

该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。

表型提示

MGI:2385142Mice homozygous for a knock-out allele exhibit reduced 3-methylcytidine (m3C) methyltransferases modification of mRNA.

Mettl8，也称为Methyltransferase-like 8，是一种重要的RNA甲基转移酶，负责在RNA上安装3-甲基胞嘧啶（m3C）。m3C是一种新的表观遗传标记，在RNA上发挥重要作用。Mettl8主要在细胞质中发挥作用，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。Mettl8在多种疾病中发挥重要作用，包括胶质母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌和神经退行性疾病等。

在胶质母细胞瘤中，Mettl8高表达与不良预后相关。研究发现，Mettl8在胶质母细胞瘤干细胞（GSC）中高表达，并定位于线粒体基质，通过在mt-tRNAThr/Ser(UCN)上安装m3C，促进线粒体翻译和呼吸。Mettl8高表达是由于HIF1α介导的组蛋白变异H2AZ介导的染色质可及性增加所致。Mettl8敲低后，GSC的自我更新和分化能力受损，从而抑制肿瘤生长。此外，Mettl8敲低还降低了HIF1α蛋白水平，HIF1α是几种受体酪氨酸激酶（RTK）基因的转录因子。因此，Mettl8缺失导致RTK/Akt轴失活，提高对Akt抑制剂治疗的敏感性。这些发现表明，Mettl8是胶质母细胞瘤的一个新的治疗靶点[1]。

在胰腺癌中，Mettl8水平升高与患者生存率降低和呼吸链活性增强相关。Mettl8通过在mt-tRNASer(UCN)和mt-tRNAThr的C32位置安装m3C，维持线粒体翻译的平衡。Mettl8敲除细胞显示出呼吸链活性降低，而过表达则增加活性。此外，线粒体核糖体分析发现，Mettl8敲除导致mt-tRNASer(UCN)和mt-tRNAThr依赖性密码子上的线粒体核糖体停滞。进一步分析呼吸链复合物发现，Mettl8缺失导致线粒体编码蛋白ND6和ND1在复合物I中的整合减少。因此，Mettl8通过m3C32甲基化维持mt-tRNASer(UCN)和mt-tRNAThr依赖性密码子的平衡翻译，从而促进线粒体呼吸链的最优组成和功能[2]。

在R-loop的形成和稳定性调控中，Mettl8也发挥重要作用。Mettl8形成一个大的SUMO化核RNA结合蛋白复合物，该复合物包含与R-loop相关的因子。Mettl8敲除导致细胞中R-loop总体减少。Mettl8与RNA结合，负责R-loop在特定基因区域的稳定性。Mettl8的SUMO化形式通过影响基因组织和m3C的甲基转移酶活性，促进肿瘤发生。Mettl8的SUMO化形式影响R-loop的形成，从而影响基因表达和肿瘤发生[3]。

在胚胎干细胞（ESC）分化中，Mettl8也发挥重要作用。STAT3作为维持ESC身份的关键转录因子，正调控Mettl8基因的表达。Mettl8对于维持多能性不是必需的，但影响ESC的分化。研究发现，Mettl8与Mapkbp1的mRNA相互作用，Mapkbp1是c-Jun N端激酶（JNK）信号传导的中间因子。Mettl8抑制Mapkbp1 mRNA的翻译，从而抑制JNK信号传导的激活。因此，Mettl8通过抑制JNK信号传导，促进ESC的分化[4]。

在乳腺癌中，Mettl8的表达显著上调。研究发现，Mettl8的表达受YY1转录因子的调控。Mettl8敲低后，肿瘤细胞生长减慢，迁移受到抑制。AT富集区域包含蛋白1A（ARID1A）被确定为Mettl8的一个候选mRNA。ARID1A mRNA与Mettl8蛋白结合。ARID1A mRNA表达没有因Mettl8敲低而改变，但ARID1A蛋白水平显著增加。这些发现表明，Mettl8通过YY1的调控，在乳腺癌细胞迁移中发挥重要作用[5]。

R-loop是一种三链DNA-DNA:RNA杂交结构，在基因组稳定性中发挥重要作用。Mettl8通过m3C甲基化影响R-loop的稳定性。R-loop在基因调控、DNA复制、染色质模式、免疫球蛋白基因重组和DNA双链断裂修复中发挥作用。Mettl8的甲基转移酶活性影响R-loop的形成和稳定性，从而影响基因表达和基因组稳定性[6]。

在神经退行性疾病中，Mettl8也发挥重要作用。研究发现，Mettl8基因与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和路易体痴呆（LBD）的发病风险相关。Mettl8基因的表达水平与这些神经退行性疾病的发病风险相关。这些发现表明，Mettl8基因与神经退行性疾病的发病机制相关，可能成为神经退行性疾病治疗和预防的潜在靶点[7]。

在肝细胞癌（HCC）中，Mettl8的表达水平与乐伐替尼耐药性相关。研究发现，Mettl8基因是乐伐替尼耐药性的关键基因。Mettl8的表达水平在乐伐替尼耐药的HCC细胞中升高。Mettl8的表达水平与HCC患者对乐伐替尼的敏感性呈负相关。研究发现，Rabdosin可以有效地抑制Mettl8的功能，从而克服乐伐替尼耐药性。因此，Mettl8是克服HCC乐伐替尼耐药性的一个潜在靶点[8]。

在人类线粒体tRNA中，Mettl8负责在mt-tRNAThr和mt-tRNASer(UCN)的C32位置安装m3C。Mettl8与mt-tRNA的anticodon stem loop（ASL）交联，表明Mettl8介导的甲基化具有特异性。研究发现，U34G35和t6A37/(ms2)i6A37是Mettl8介导的C32甲基化的关键决定因素。缺乏Mettl8介导的m3C32的mt-tRNAThr/Ser(UCN)仍然可以有效地进行氨基酰化并与线粒体核糖体结合，但线粒体翻译受到轻微损害。这些发现揭示了Mettl8的细胞靶标，并阐明了m3C32在mt-tRNA中的重要作用[9]。

在鱼类中，Mettl8也具有重要作用。研究发现，Mettl8在斑马鱼（Oryzias latipes）胚胎发育早期阶段高表达，并在幼虫阶段持续表达。Mettl8 mRNA在成鱼的大脑、眼睛、皮肤、肝脏、肠道、卵巢和睾丸中表达。Mettl8蛋白在细胞核和细胞质中存在。这些发现为研究鱼类Mettl8的功能奠定了基础[10]。

综上所述，Mettl8是一种重要的RNA甲基转移酶，参与调控RNA的稳定性和功能，影响基因表达和生物学过程。Mettl8在多种疾病中发挥重要作用，包括胶质母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌和神经退行性疾病等。此外，Mettl8还具有独立的染色质调控功能，影响基因表达和干细胞的多能性维持。Mettl8的研究有助于深入理解RNA表观遗传修饰的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：

1. Lee, Bernice Woon Li, Chuah, You Heng, Yoon, Jeehyun, Lin, Zhewang, Ong, Derrick Sek Tong. 2024. METTL8 links mt-tRNA m3C modification to the HIF1α/RTK/Akt axis to sustain GBM stemness and tumorigenicity. In Cell death & disease, 15, 338. doi:10.1038/s41419-024-06718-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38744809/

2. Schöller, Eva, Marks, James, Marchand, Virginie, Hafner, Markus, Meister, Gunter. 2021. Balancing of mitochondrial translation through METTL8-mediated m3C modification of mitochondrial tRNAs. In Molecular cell, 81, 4810-4825.e12. doi:10.1016/j.molcel.2021.10.018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34774131/

3. Zhang, Li-Hong, Zhang, Xue-Yun, Hu, Tao, Luo, Yan, Gao, Xiang. 2020. The SUMOylated METTL8 Induces R-loop and Tumorigenesis via m3C. In iScience, 23, 100968. doi:10.1016/j.isci.2020.100968. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32199293/

4. Gu, Hao, Do, Dang Vinh, Liu, Xinyu, Yan, Jun, Fu, Xin-Yuan. 2018. The STAT3 Target Mettl8 Regulates Mouse ESC Differentiation via Inhibiting the JNK Pathway. In Stem cell reports, 10, 1807-1820. doi:10.1016/j.stemcr.2018.03.022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29706498/

5. Lee, Shin-Ae, Lee, Kang-Hoon, Kim, Huisu, Cho, Je-Yoel. 2021. METTL8 mRNA Methyltransferase Enhances Cancer Cell Migration via Direct Binding to ARID1A. In International journal of molecular sciences, 22, . doi:10.3390/ijms22115432. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34063990/

6. Li, Miaomiao, Klungland, Arne. 2020. Modifications and interactions at the R-loop. In DNA repair, 96, 102958. doi:10.1016/j.dnarep.2020.102958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32961406/

7. Yin, Kang-Fu, Chen, Ting, Gu, Xiao-Jing, Chi, Li-Yi, Chen, Yong-Ping. 2024. Identification of Potential Causal Genes for Neurodegenerative Diseases by Mitochondria-Related Genome-Wide Mendelian Randomization. In Molecular neurobiology, 62, 3892-3902. doi:10.1007/s12035-024-04528-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39347895/

8. Liu, Yunpeng, Chen, Muhua, Wang, Xiang-Xu, Zhang, Hong-Mei, Zhang, Kuo. 2024. Targeting METTL8 with Rabdosiin overcomes lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma. In Experimental cell research, 444, 114389. doi:10.1016/j.yexcr.2024.114389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39701355/

9. Kleiber, Nicole, Lemus-Diaz, Nicolas, Stiller, Carina, Bohnsack, Katherine E, Bohnsack, Markus T. 2022. The RNA methyltransferase METTL8 installs m3C32 in mitochondrial tRNAsThr/Ser(UCN) to optimise tRNA structure and mitochondrial translation. In Nature communications, 13, 209. doi:10.1038/s41467-021-27905-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35017528/

10. Pang, Wei, Zhao, Ziwei, Shen, Yawei, Gu, Yifeng, Chen, Xiaowu. 2020. Expression profile analyses of mettl8 in Oryzias latipes. In Fish physiology and biochemistry, 46, 971-979. doi:10.1007/s10695-020-00764-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31989392/

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精子检测	① 冷冻前验证精子活力观察 ② 冷冻验证每批次进行复苏验证	交付状态	活体/精子
环境标准	SPF	供应地区	中国

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