Dennd1a-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Dennd1a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-07128

品系全称

C57BL/6JCya-Dennd1aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-227801-Dennd1a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dennd1a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-07128) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
DENN domain containing 1A
基因别称
6030446I19Rik,connecdenn
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_146122.3 | Ensembl: ENSMUST00000102787
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~571 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2442794Mice homozygous for a knock-out allele exhibit embryonic lethality during organogenesis, small brain size due to reduced proliferation, delayed PGC migration, and impaired hepatic cell proliferation, the differentiation of hepatocyte, and hepatic hematopoiesis.
Dennd1a,也称为DENND1A,是一种在生物医学领域具有重要研究意义的基因。该基因编码的蛋白质属于DENN(differentially expressed in normal and neoplastic development)家族,是一类GTP交换因子,负责调节小GTPase蛋白的活性。Dennd1a主要与小GTPase Rab35相互作用,参与内吞途径中的选择性物质循环[1]。此外,Dennd1a在发育和生殖过程中也发挥着关键作用。

多项研究表明,Dennd1a基因变异与多囊卵巢综合征(PCOS)的发生密切相关。PCOS是一种常见的女性内分泌疾病,表现为卵巢雄激素分泌过多、排卵障碍和生育能力降低等症状。研究发现,Dennd1a基因中的多个单核苷酸多态性(SNPs)与PCOS的易感性有关[2][3][5]。例如,rs10818854和rs10986105位点的多态性可能增加PCOS的风险[2]。然而,也有研究指出,在巴林阿拉伯人群中,这些SNPs与PCOS并无关联[3]。

在胚胎发育过程中,Dennd1a基因的表达对于维持细胞分裂和存活至关重要。Dennd1a基因敲除小鼠模型显示,缺乏Dennd1a基因的胚胎在胚胎发育的第14.5天左右死亡[1]。这些胚胎的大脑出现缺陷,部分原因在于端脑中细胞分裂和存活的失调。Dennd1a基因缺失还影响肝脏形成过程中的细胞增殖、肝细胞分化和肝内造血[1]。

此外,Dennd1a基因在生殖细胞发育中也具有重要作用。研究发现,Dennd1a基因缺失会影响原始生殖细胞的发育[1]。在卵巢颗粒细胞中,Dennd1a的表达上调,且与睾酮水平呈正相关[4]。Dennd1a基因过表达的转基因小鼠表现出亚生育能力、不规则发情周期和睾酮产生增加。这些小鼠对促卵泡激素(FSH)的敏感性降低,表现为卵巢体积减小、发育不良的卵泡以及FSH诱导基因表达异常。Dennd1a过表达导致FSH受体(FSHR)的细胞内转运受阻,促进其内化和抑制再循环,从而影响卵泡发育和生殖激素异常[4]。

此外,研究还发现,DENND1A基因的一个剪接变体DENND1A.V2在PCOS女性的卵巢卵泡膜细胞中过度表达。DENND1A.V2的表达上调导致CYP17A1和CYP11A1基因转录、mRNA丰度和雄激素生物合成的增加。敲低DENND1A.V2表达可以降低PCOS卵泡膜细胞中的雄激素生物合成和CYP17A1、CYP11A1基因转录。这些发现表明,DENND1A基因在PCOS相关的高雄激素血症中发挥着关键作用[6]。

综上所述,Dennd1a基因在胚胎发育和生殖过程中发挥着重要作用。Dennd1a基因的变异与PCOS的易感性密切相关。Dennd1a基因通过调节内吞途径中的选择性物质循环、影响细胞分裂和存活、以及调节生殖激素异常等方面,参与PCOS的发生发展。进一步研究Dennd1a基因在PCOS中的作用机制,有助于深入理解PCOS的病理生理过程,为PCOS的诊断、治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Shi, Jingjing, Gao, Qing, Cao, Yongzhi, Fu, Jiang. 2019. Dennd1a, a susceptibility gene for polycystic ovary syndrome, is essential for mouse embryogenesis. In Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 248, 351-362. doi:10.1002/dvdy.28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30884041/
2. Gao, Jing, Xue, Jing-Dong, Li, Zhi-Chao, Zhou, Li, Chen, Chen. 2016. The association of DENND1A gene polymorphisms and polycystic ovary syndrome risk: a systematic review and meta-analysis. In Archives of gynecology and obstetrics, 294, 1073-1080. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27488699/
3. Gammoh, Emily, Arekat, Mona R, Saldhana, F Lisa, Ebrahim, Bashayer H, Almawi, Wassim Y. 2015. DENND1A gene variants in Bahraini Arab women with polycystic ovary syndrome. In Gene, 560, 30-3. doi:10.1016/j.gene.2015.01.034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25626177/
4. Dou, Yunde, Zhao, Rusong, Wu, Han, Zhao, Han, Zhao, Shigang. 2024. DENND1A desensitizes granulosa cells to FSH by arresting intracellular FSHR transportation. In Science China. Life sciences, 67, 1620-1634. doi:10.1007/s11427-023-2438-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38709439/
5. Bao, Shan, Cai, Jun Hong, Yang, Shu Ying, Jin, Tianbo, Li, Zhuo Ri. 2015. Association of DENND1A Gene Polymorphisms with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis. In Journal of clinical research in pediatric endocrinology, 8, 135-43. doi:10.4274/jcrpe.2259. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26757598/
6. McAllister, Jan M, Modi, Bhavi, Miller, Bruce A, Legro, Richard S, Strauss, Jerome F. 2014. Overexpression of a DENND1A isoform produces a polycystic ovary syndrome theca phenotype. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111, E1519-27. doi:10.1073/pnas.1400574111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24706793/