Nup214-flox 基因敲除小鼠

NUP214，全称为核孔蛋白214，是核孔复合物（NPC）的组成部分，在蛋白质和mRNA的核输出中发挥着关键作用。核孔复合物是细胞核膜上的大蛋白质复合物，负责物质的进出。NUP214的C末端区域经常与其他蛋白质融合，形成融合基因，这些融合基因在急性白血病中频繁出现。NUP214融合基因的染色体易位导致NUP214的C末端区域与SET和DEK两种染色质重塑蛋白融合，这些融合蛋白可以干扰蛋白质的核输出，导致核内CRM1蛋白载体的异常积累。SET-NUP214主要与急性淋巴细胞白血病（ALL）相关，而DEK-NUP214则导致急性髓细胞白血病（AML），表明不同的白血病发生机制。NUP214融合蛋白在白血病中的作用不仅限于核输出，还涉及转录调控和染色质重塑，这些作用可能推动恶性血液学转化向ALL或AML方向发展。另外，NUP214的C末端与sequestosome-1（SQSTM1）融合形成的SQSTM1-NUP214嵌合体在ALL中也有报道，SQSTM1是一种泛素结合蛋白，对于适当的自噬诱导至关重要，这表明NUP214融合蛋白与另一种细胞机制相关联[4]。

SET-CAN/NUP214融合基因在成人男性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者中是常见的，并且偶尔在其他疾病如急性髓细胞白血病（AML）、骨髓肉瘤（MS）、急性未分化白血病（AUL）、慢性髓细胞白血病（CML）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中发现。这种融合基因来自染色体del(9)(q34.11;q34.13)或t(9;9)(q34;q34)的易位，可能对原始祖细胞分化有抑制作用。报告的患者的预后各不相同，这些患者通常对包括高剂量糖皮质激素的化疗方案有耐药性。可选的治疗方法尚未确定，需要积累更多病例并进行评估。该综述的目的是总结与SET-CAN/NUP214融合基因相关的白血病的特征和预后意义，并讨论检测和治疗的方法，旨在为血液肿瘤领域的相关研究人员提供一些有用的参考[1]。

SET-CAN/NUP214融合基因在成人急性白血病中非常罕见，在T-ALL中比在其他类型的白血病中更常见，并且在男性中更常见。流式细胞术数据表明，SET-CAN/NUP214阳性急性白血病的常见标志物是CD34、CD33、CD13和CD7。荧光原位杂交和阵列是检测新诊断患者融合基因的重要方法，可以检测染色体del(9)(q34)的异常。染色体的核型可能是正常的或复杂的，在生存分析方面，移植比单独化疗有更好的预后。SET-CAN/NUP214融合基因的存在可能是早期复发的微小残留病，可能是预后不良的指标。SET-CAN/NUP214融合基因在血液恶性肿瘤中的机制、临床特征、治疗和预后需要进一步研究[2]。

SET-NUP214是一种常见的融合基因，主要在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中观察到。白血病患者的同源框（Hox）基因失调很常见。SET-NUP214融合基因与HoxA基因的表达上调相关。SET-NUP214与MLL相互作用，共同增强HoxA10基因的启动子活性。SET-NUP214和MLL的协同作用对于理解SET-NUP214和MLL如何干扰白血病中HoxA10基因的表达至关重要[3]。

SET-NUP214融合基因（SET-NUP214）是一种罕见的白血病融合基因。由于以往研究中SET-NUP214融合基因样本数量有限，SET-NUP214对急性白血病（AL）患者微小残留病（MRD）监测的意义尚不清楚。本研究旨在观察异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）前后SET-NUP214表达的变化，并分析SET-NUP214是否可用于评估MRD状态。研究包括24例新诊断为SET-NUP214融合基因的AL患者，所有患者均接受了allo-HSCT。MRD通过监测SET-NUP214融合基因和白血病相关免疫表型（LAIP）来评估。中位随访时间为501天（56-2208天）。入组的患者中，6例（25%）死亡，包括3例（12.5%）死于白血病复发。共有5例（20.8%）患者在移植后中位时间为225天（56-1057天）出现血液学复发。SET-NUP214基因表达的中位水平在诊断为405.1%（14.6%-1482.4%）。SET-NUP214基因表达通常在流式细胞术结果之前就变得阳性。此外，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，移植后SET-NUP214阳性（SET-NUP214+）的患者2年白血病复发的累积发生率（CIR）为43.7±18.8%（P<0.05）。然而，SET-NUP214阳性和SET-NUP214阴性患者在2年总生存率（OS）方面没有显著差异（82.5±11.3% vs 64.6±17.5%，P=0.271）。ROC曲线分析结果显示，ROC曲线下面积（AUC）为0.916（95% CI：0.784-1.0；P=0.005）。总之，通过实时定量逆转录聚合酶链反应（RQ-PCR）确定的SET-NUP214融合基因可用于评估allo-HSCT后的MRD状态。移植后SET-NUP214表达阳性的患者预后较差[5]。

回顾性分析了2017年8月至2021年5月中国医学科学院血液病医院收治的17例14岁以上的初诊SET-NUP214融合基因阳性急性白血病患者的临床资料。17例SET-NUP214阳性患者中ALL 13例（均为T-ALL，其中ETP 3例，Pro-T-ALL 6例，Pre-T-ALL 3例，Medullary-T-ALL 1例）、AML 3例（2例M5，1例M0）、系列不清的急性白血病(ALAL) 1例。就诊时13例患者伴髓外浸润。17例患者均接受治疗，总计完全缓解（CR）16例，其中T-ALL患者的CR例数为12例，中位OS时间为23（3-50）个月，RFS时间为21（0-48）个月。11例患者接受异基因造血干细胞移植，中位OS时间为37.5（5-50）个月，中位RFS时间为29.5（5-48）个月；单纯化疗组6例患者的中位OS时间为10.5（3-41）个月，中位RFS时间为6.5（3-39）个月。移植组患者的OS及RFS均优于单纯化疗组（P=0.038）。在allo-HSCT后复发/难治的4例患者中，移植前SET-NUP214融合基因未转阴；而在allo-HSCT后至今未复发的7例患者中，5例移植前SET-NUP214基因均转为阴性，2例仍为阳性。急性白血病中SET-NUP214融合基因的融合位点较固定，易伴发髓外浸润，化疗效果差，异基因造血干细胞移植可改善这类患者的预后[6]。

综上所述，NUP214在核输出和染色质重塑中发挥着关键作用，NUP214融合基因在急性白血病中频繁出现，与化疗耐药性和不良预后相关。SET-CAN/NUP214融合基因在T-ALL中更为常见，并且在男性中更常见。SET-NUP214融合基因的存在可能与早期复发的微小残留病相关，并且可能是预后不良的指标。allo-HSCT可能改善SET-NUP214融合基因阳性急性白血病患者的预后。SET-NUP214融合基因的研究有助于理解白血病的发病机制，并为患者提供更好的治疗策略。