Gigyf2-flox 基因敲除小鼠

GIGYF2，全称为Grb10-Interacting GYF Protein 2，是一种与Grb10适配蛋白相互作用的GYF蛋白。Grb10是一种与激活的IGF-I和胰岛素受体结合的适配蛋白，而GIGYF2在人类染色体2q37上的定位区域与家族性帕金森病（PARK11位点）相关联[2]。GIGYF2的功能涉及到胰岛素样生长因子（IGF）信号通路，并在神经退行性疾病中发挥重要作用[2]。

在哺乳动物中的转录后基因沉默中，AGO2蛋白间接招募翻译抑制剂、去腺苷化酶复合物和去帽因子到miRNA靶向的mRNA上，从而抑制mRNA的翻译并加速mRNA的降解。GIGYF2的GYF结构域能够与AGO2结合，因此GIGYF2可能是miRNA诱导的沉默复合物的一种新型蛋白质成分[3]。研究显示，全长GIGYF2在人类细胞中与AGO2共免疫沉淀，并在连接到报告mRNA时表现出强烈的、剂量依赖性的沉默活性，涉及mRNA的稳定性和翻译抑制[3]。

GIGYF2基因在家族性帕金森病中的作用已被广泛研究。一项研究在意大利和法国家族性帕金森病患者中分析了GIGYF2基因，发现12个无关帕金森病患者的7个不同的GIGYF2错义突变，而在对照组中未发现这些突变。在4个有氨基酸替代的家庭中，至少有一个其他帕金森病病例，GIGYF2突变（Asn56Ser、Thr112Ala和Asp606Glu）与帕金森病相关。然而，在一个家庭中有两个未受影响的携带者，这表明年龄依赖性或不完全外显性。一个帕金森病发病年龄为33岁的患者从她的患病父亲（帕金森病发病年龄为66岁）那里继承了一个GIGYF2突变（Ile278Val），并从她的患病母亲（帕金森病发病年龄为61岁）那里继承了一个先前描述的与帕金森病相关的LRRK2基因突变（Ile1371Val）。该患者的发病年龄较早，病情较重，表明GIGYF2和LRRK2突变的叠加效应。这些数据强烈支持GIGYF2是PARK11基因，在家族性帕金森病中具有致病作用[7]。

然而，其他研究对GIGYF2在帕金森病中的作用提出了质疑。一项研究在西班牙人群中分析了家族性和散发性帕金森病患者的GIGYF2基因，未发现与帕金森病相关的变异。该研究在122个家族性帕金森病患者中分析了整个GIGYF2编码序列，在25个散发性帕金森病患者中分析了外显子2、4、8-11、14和25-26。虽然发现了四个新的错义变化，但没有发现与帕金森病相关的变异[4]。另一项研究在意大利帕金森病患者中进行了GIGYF2的突变筛选，并在斑马鱼中开发了gigyf2缺陷模型。研究发现，在552个病例和552个对照中，8个个体（4个病例，5个对照）中有8个错义变异。斑马鱼模型显示，gigyf2功能的废除并没有导致间脑多巴胺能神经元簇的严重细胞丢失，这表明gigyf2不是多巴胺能神经元分化的必需基因。此外，gigyf2功能废除并没有增加间脑多巴胺能神经元对帕金森病诱导药物MPP+的敏感性。这些数据与其他研究组的结果一致，表明GIGYF2不太可能是PARK11基因[5]。

在中国人群中，GIGYF2基因变异与帕金森病的关系也得到了研究。一项研究在300例散发性帕金森病患者中测序了GIGYF2基因的27个编码外显子和内含子/外显子边界。在9名帕金森病患者中发现了8个杂合子和1个纯合子的新错义变异，而在300名对照中没有发现。p.Leu580Phe位于GYF结构域，可能干扰GIGYF2蛋白的潜在功能。另一个变异Gln979stop编码截短的蛋白。研究结果表明，GIGYF2基因的9个新变异可能与帕金森病在中国的流行有关[6]。

除了在帕金森病中的作用外，GIGYF2基因也与自闭症谱系障碍（ASD）相关。一项研究在中国自闭症谱系障碍队列中测序了189个风险基因，发现与欧洲队列相比，中国队列中DN LGD突变的几率增加了11倍。大约4%的自闭症谱系障碍患者携带29个自闭症风险基因之一的DN突变。最常见的DN突变基因是SCN2A（1.1%的患者），其次是CHD8、DSCAM、MECP2、POGZ、WDFY3和ASH1L。研究还确定了新的DN LGD重复（GIGYF2、MYT1L、CUL3、DOCK8和ZNF292）和先前自闭症候选基因中的DN突变（ARHGAP32、NCOR1、PHIP、STXBP1、CDKL5和SHANK1）。表型随访证实了潜在的亚型，并突出了如何利用大型全球队列来证明个别罕见突变致病的重要性[1]。

另一项研究扩展了之前对中国自闭症临床和遗传资源（ACGC）队列中自闭症风险基因的靶向测序分析。研究对784个额外的病例进行了187个自闭症候选基因的测序，并对599个病例进行了85个基因的单分子分子倒置探针测序。研究验证了13个基因中的重复LGD de novo突变（DNM）。研究还确定了潜在的新的风险基因（ZNF292）、一个具有重复LGD DNM的新基因（RALGAPB），以及与巨脑症相关的基因（GIGYF2和WDFY3）。研究还发现了在主要与DNM相关的基因中传递的私人LGD突变，并表明父母携带者倾向于表现出较轻的自闭症相关表型。携带两个或更多候选基因DNM的患者表现出更严重的表型。这些发现支持了一个多因素风险模型[8]。

此外，GIGYF2基因还与精神分裂症相关。一项研究突变了132个人类精神分裂症相关基因的斑马鱼同源物，并创建了一个表型图谱，包括全脑活动图、脑结构差异和行为异常的概况。表型是多样的但具体的，包括前脑发育异常和预脉冲抑制的降低。研究确定了10个基因丰富区域中的有希望的候选者，包括镁转运蛋白cnnm2和翻译抑制因子gigyf2。这些数据为精神分裂症相关基因的功能和候选者提供了见解[9]。

综上所述，GIGYF2是一种与Grb10适配蛋白相互作用的GYF蛋白，参与胰岛素样生长因子信号通路，并在神经退行性疾病中发挥重要作用。GIGYF2基因在家族性帕金森病中的作用已被广泛研究，但研究结果存在争议。在中国人群中，GIGYF2基因变异与帕金森病和自闭症谱系障碍相关。此外，GIGYF2基因还与精神分裂症相关。GIGYF2的研究有助于深入理解其在神经退行性疾病和神经发育障碍中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。