Tfap2d-flox 基因敲除小鼠

Tfap2d（转录因子AP-2 delta）是一种编码转录因子Ap-2 delta的基因，属于AP-2转录因子家族。AP-2家族包含五个DNA结合蛋白，包括TFAP2A、TFAP2B、TFAP2C、TFAP2D和TFAP2E，它们在调节胚胎发育和肿瘤发生中起着重要作用。TFAP2D在哺乳动物发育中具有独特的表达模式和功能特征，与其他AP-2转录因子不同。在胚胎发生过程中，Tfap2d的表达在时间和空间上更加受限，主要在心脏、中枢神经系统和视网膜中观察到信号，而在其他组织中如神经脊、面部间充质和肢体中则没有检测到信号。这种独特的表达模式表明Ap-2 delta在哺乳动物发育中发挥着与其他AP-2转录因子不同的作用[1]。

研究发现，SOX4、SOX11和TFAP2D在claustro-amygdalar和palaeocortical神经元的发育、身份和PFC连接中起着关键作用。SOX4和SOX11的缺失导致basolateral amygdala complex (BLC)、claustrum (CLA)和PIR的大小显著减少。这些转录因子通过直接调节Tfap2d的表达来控制BLC的形成。跨物种分析，包括人类，发现在BLC、CLA、PIR和相关过渡区域的发育兴奋性神经元中，Tfap2d的表达是保守的。Tfap2d的缺失和haploinsufficiency导致类似的学习威胁反应行为的改变，但在不同Tfap2d剂量下，表型存在差异，特别是在BLC大小和BLC-PFC连接方面。这些发现强调了Tfap2d剂量在协调BLC-PFC连接的发展变化和与神经精神疾病症状相似的行为改变中的重要性。这些发现揭示了塑造关键VLp兴奋性神经元及其PFC连接的发展和功能的保守基因调控网络的关键元素，并为它们的进化和在神经精神疾病中的改变提供了见解[2]。

在选择性繁殖的高自愿跑步小鼠中，Tfap2d在纹状体和脑干中表现出区域差异表达，与奖励相关行为相关。这些发现突出了在考虑大脑区域依赖性的同时研究自愿活动和奖励相关行为的分子机制的重要性[3]。

TFAP2家族在肿瘤生物学中起着重要作用，TFAP2D的表达和预后作用尚未得到充分研究。TFAP2作为转录因子，通过结合到下游目标的调节区域来直接调节它们。此外，TFAP2通过表观遗传修饰、翻译后调节和与非编码RNA的相互作用来调节下游目标。TFAP2对肿瘤发生的影响通常总结为：干细胞和EMT、TFAP2与肿瘤微环境的相互作用、细胞周期和DNA损伤修复、ER-和ERBB2相关信号通路、铁死亡和治疗反应。此外，还总结了影响TFAP2在肿瘤发生中表达的因素。这些发现揭示了TFAP2在肿瘤发生和调节机制中的重要作用，为肿瘤的发生和调节机制提供了新的见解[4]。

TFAP2D在前列腺癌中的表达和预后作用尚未得到充分研究。研究发现，与相邻的非肿瘤性腺体相比，TFAP2D在前列腺癌中的表达通常增加。TFAP2D染色在13,545例可解释的癌症中，24.3%为阴性，75.7%为阳性。TFAP2D染色与晚期肿瘤阶段、高经典和定量Gleason分级、淋巴结转移和阳性手术切缘显著相关。TFAP2D阳性在ERG融合阳性癌症中更为常见（88.7%），而在ERG阴性癌症中较少见（66.8%）。在具有和没有TMPRSS2:ERG融合的3776例和4722例癌症的子集分析中，发现与肿瘤表型和患者预后的相关性主要是由ERG阴性肿瘤的子集驱动的。多变量分析未发现TFAP2D蛋白表达水平是一个稳健的独立预后参数。TFAP2D阳性免疫染色与ERG阴性癌症中的10个先前分析的染色体缺失显著相关，表明TFAP2D表达升高与前列腺癌的进展和基因组不稳定性相关[5]。

总之，TFAP2D是一种重要的转录因子，在哺乳动物发育和肿瘤发生中发挥着重要作用。TFAP2D的表达模式和功能特征与其他AP-2转录因子不同，主要在心脏、中枢神经系统和视网膜中观察到信号。研究发现TFAP2D在claustro-amygdalar和palaeocortical神经元的发育、身份和PFC连接中起着关键作用，并且在选择性繁殖的高自愿跑步小鼠中表现出区域差异表达，与奖励相关行为相关。TFAP2D在前列腺癌中的表达升高与肿瘤的进展和基因组不稳定性相关。这些发现揭示了TFAP2D在哺乳动物发育和肿瘤发生中的重要作用，并为进一步研究TFAP2D的功能和机制提供了基础。