Mkrn3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Mkrn3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06954

品系全称

C57BL/6JCya-Mkrn3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-22652-Mkrn3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Mkrn3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06954) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
makorin, ring finger protein, 3
基因别称
D7H15S9-1,Zfp127
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_011746 | Ensembl: ENSMUST00000094340
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~3.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2181178Mice inheriting a null paternal allele exhibit precocious puberty, with earlier preputial separation and vaginal opening, earlier first time of estrus, and increased luteinizing hormone and follicle stimulating hormone serum levels.
Mkrn3(Makorin环指蛋白3)是一种位于染色体15q11-13区域的印记基因,与Prader-Willi综合征相关。Mkrn3在发育过程中扮演着重要角色,特别是在青春期调控方面。青春期是人体从儿童向成年过渡的关键时期,涉及多种生理和心理变化,其启动受到遗传、营养、环境和社会经济因素的复杂交互影响。Mkrn3基因的突变与中枢性性早熟(Central Precocious Puberty, CPP)的发生密切相关,这种病症表现为女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征的发育。

2013年,研究人员首次通过全外显子测序分析在患有中枢性性早熟的家庭中发现了有害的Mkrn3基因突变[1]。随后的研究发现,Mkrn3基因的失活突变与不同种族的女孩和男孩的遗传性性早熟表型相关。在这些家庭中,分离分析明确显示了常染色体显性遗传,但具有父系特异性,这与Mkrn3的单等位基因表达(母系印记基因)一致[1]。小鼠下丘脑Mkrn3 mRNA的表达模式与青春期启动的潜在抑制性输入相关,表明Mkrn3在生殖轴中起抑制作用,代表了青春期调控的新途径[1]。

中枢性性早熟是由于下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活,模仿了生理性青春期发育,但发生在不恰当的年龄。大多数病例的原因尚不清楚,但Mkrn3基因缺陷已被确认为家族性疾病的一个重要原因。中枢性性早熟的评估和管理对儿科内分泌学家来说仍然是一个挑战,促性腺激素释放激素激动剂是其标准治疗方法[2]。

在一项观察性病例系列研究中,研究人员在患有中枢性性早熟的儿童中发现了6个新的Mkrn3突变。这些突变被预测为有害的,并且Mkrn3的失活应该被视为在仔细询问病史后发现的父系遗传性性早熟的考虑因素。家族分离研究使研究人员能够在两名仍处于青春期前的年轻兄弟中检测到Mkrn3变异,这提出了对无症状的青春期前家庭成员进行筛查和管理的问题[3]。

在土耳其女孩中进行的分子分析表明,Mkrn3基因的突变是家族性中枢性性早熟的最常见分子原因。在具有家族性中枢性性早熟病史的患者中,Mkrn3基因突变的可能性为3.8%,而在没有家族病史的患者中为2%。这些研究强调了即使父亲没有中枢性性早熟病史,也不能排除Mkrn3突变的可能性[4]。

Mkrn3的抑制作用是通过与胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1(IGF2BP1)的相互作用以及调节下丘脑可塑性来实现的。Mkrn3的缺失导致小鼠的下丘脑发育和可塑性发生变化,并增加弓状核中树突棘的数量。此外,Mkrn3通过调节神经激肽B(NKB)和IGF2BP1的表达来抑制青春期启动[5]。

Mkrn3的循环水平在患有中枢性性早熟的女孩中有所下降,这可能是由于基因突变导致的。研究人员发现,与特发性中枢性性早熟患者相比,Mkrn3突变相关中枢性性早熟患者的循环Mkrn3水平显著降低。然而,由于检测的个体差异较大,以及缺乏参考值,无法确定一个精确的阈值来怀疑Mkrn3缺陷[6]。

综上所述,Mkrn3基因在青春期调控中发挥着重要作用,其突变与中枢性性早熟的发生密切相关。Mkrn3通过调节下丘脑发育和可塑性,以及与IGF2BP1和NKB的相互作用来抑制青春期的启动。这些发现为我们深入理解青春期启动的机制提供了新的见解,并为中枢性性早熟的诊断和管理提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Abreu, Ana Paula, Macedo, Delanie B, Brito, Vinicius N, Kaiser, Ursula B, Latronico, Ana Claudia. . A new pathway in the control of the initiation of puberty: the MKRN3 gene. In Journal of molecular endocrinology, 54, R131-9. doi:10.1530/JME-14-0315. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25957321/
2. Latronico, Ana Claudia, Brito, Vinicius Nahime, Carel, Jean-Claude. 2016. Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. In The lancet. Diabetes & endocrinology, 4, 265-274. doi:10.1016/S2213-8587(15)00380-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26852255/
3. Gernay, Caroline, Brachet, Cécile, Boros, Emese, Libioulle, Cécile, Heinrichs, Claudine. 2022. Six Novel Variants in the MKRN3 Gene Causing Central Precocious Puberty. In Journal of the Endocrine Society, 7, bvac168. doi:10.1210/jendso/bvac168. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36438546/
4. Kırkgöz, Tarık, Kaygusuz, Sare Betül, Alavanda, Ceren, Turan, Serap, Bereket, Abdullah. 2023. Molecular analysis of MKRN3 gene in Turkish girls with sporadic and familial idiopathic central precocious puberty. In Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM, 36, 401-408. doi:10.1515/jpem-2022-0645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36883204/
5. Naulé, Lydie, Mancini, Alessandra, Pereira, Sidney A, Abreu, Ana Paula, Kaiser, Ursula B. 2023. MKRN3 inhibits puberty onset via interaction with IGF2BP1 and regulation of hypothalamic plasticity. In JCI insight, 8, . doi:10.1172/jci.insight.164178. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37092553/
6. Aiello, F, Palumbo, S, Cirillo, G, Miraglia Del Giudice, E, Grandone, A. 2023. MKRN3 circulating levels in girls with central precocious puberty caused by MKRN3 gene mutations. In Journal of endocrinological investigation, 47, 1477-1485. doi:10.1007/s40618-023-02255-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112911/