Xpa-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Xpa-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06865

品系全称

C57BL/6JCya-Xpaem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-22590-Xpa-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Xpa-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06865) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
xeroderma pigmentosum, complementation group A
基因别称
Xpac
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_011728 | Ensembl: ENSMUST00000030013
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:99135Homozygous null mutants are highly susceptible to tumors induced by UV (skin and ocular tumors), 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (skin tumors), benzo[a]pyrene (pulmonary tumors), 4-nitroquinoline-1-oxide (tongue tumors) and aflatoxin B(1) (liver tumors).
Xpa基因,也称为Xeroderma pigmentosum group A correcting gene,编码一个DNA结合锌指蛋白,该蛋白能识别DNA损伤[1]。XPA蛋白参与了核苷酸切除修复(NER)过程的第一步。NER是一种多组分修复途径,是研究最为透彻的防御UV-B和某些化学成分对真核和原核细胞有害影响的机制之一[1]。当NER功能缺失时,转录和复制等常见细胞过程会受到持续存在的DNA损伤(加合物)的干扰,可能导致基因突变积累,最终导致癌症[1]。Xeroderma pigmentosum患者在没有修复的DNA损伤下,其皮肤癌的发生风险会增加2000倍以上[1]。

XPA蛋白是哺乳动物NER系统的核心切割复合物的一部分,与DNA以及其他NER亚基相互作用。在缺乏XPA的情况下,无法形成切割复合物,也无法切除受损的DNA[2]。XPA蛋白的DNA结合结构域显示出一个正电荷的缺陷,它参与了间接读取机制,可能是通过检测尖锐DNA弯曲处遇到的增加的负电位。研究者们提出,这种间接识别功能有助于通过探测DNA底物在NER复合物组装过程中被弯曲的易感性来验证损伤[2]。

XPA基因在转录偶联修复和全局基因组修复途径中发挥着重要作用[3]。XPA基因的-4G>A多态性位于5'非编码区,位于ATG起始密码子上游四个核苷酸处。该多态性可能影响mRNA的三级结构和稳定性,并影响癌症的易感性。然而,研究结果仍然存在争议。为了更准确地评估这种多态性与不同类型癌症风险之间的关联,研究者们对36项病例对照或病例队列研究进行了荟萃分析,共包括11,700例病例和15,033例对照。结果显示,在所有遗传模型中,没有发现显著的癌症风险升高。在分层分析中,发现携带A等位基因的个体患肺癌的风险更高[3]。

XPA基因缺陷小鼠是一种xeroderma pigmentosum(XP)的动物模型,由于紫外线引起的DNA损伤的切除修复缺陷,该小鼠表现出增强的光生物反应,包括急性炎症、免疫抑制和皮肤癌[4]。该模型小鼠不仅可以用于研究XP的光敏感性机制,还可以用于研究人类生理光生物学,因为该小鼠的光生物反应大大增强[4]。

在中国儿童中,神经母细胞瘤与XPA基因多态性之间的关联尚未有报道。一项医院为基础的病例对照研究,纳入了393例神经母细胞瘤病例和812例对照,通过TaqMan方法对XPA基因中的两个多态性(rs1800975 T>C和rs3176752 G>T)进行了基因分型。结果显示,携带1-2个风险基因型的个体,与不携带风险基因型的个体相比,神经母细胞瘤的风险显著增加[5]。

XPA基因rs1800975多态性与肺癌易感性之间的关联研究结论不一。一项荟萃分析纳入了11篇文章(12项研究),共涉及4257例病例和5294例对照。结果显示,在亚洲人群中,AG基因型和G等位基因携带者与肺癌风险显著相关。在吸烟人群中,G等位基因携带者与肺癌风险显著降低相关[6]。

XPA基因缺陷、SCF转基因小鼠具有表皮黑色素,对UV诱导的致癌作用具有抗性。这些小鼠在暴露于UVB时,表现出较少的炎症、环丁烷嘧啶二聚体(CPD)形成、角质形成细胞凋亡、朗格汉斯细胞耗竭和接触超敏反应的免疫抑制。在重复暴露于UVB 30周后,这些小鼠没有发生皮肤癌,而在野生型小鼠中,即使是XPA(+/+)小鼠,也会产生大量的肿瘤,并且对XPA(-/-)小鼠是致命的剂量[7]。

Xpa基因缺陷和Xpa/p53+/-基因敲除小鼠是研究NER在化学诱导肿瘤发生中的作用的重要模型。Xpa小鼠在暴露于紫外线时,皮肤肿瘤的发生频率很高,并且它们对口服的致突变致癌物也很敏感。这些小鼠被用作确定人类致癌物的一个有吸引力的候选模型[8]。

综上所述,XPA基因在DNA修复中起着至关重要的作用,其缺陷会导致细胞对紫外线和化学致癌物的敏感性增加,从而增加癌症的风险。XPA基因的多态性与某些类型癌症的易感性相关,如肺癌。此外,XPA基因缺陷小鼠模型为研究NER在化学诱导肿瘤发生中的作用提供了有价值的工具。

参考文献:
1. de Vries, A, van Steeg, H. . Xpa knockout mice. In Seminars in cancer biology, 7, 229-40. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9110400/
2. Camenisch, Ulrike, Nägeli, Hanspeter. . XPA gene, its product and biological roles. In Advances in experimental medicine and biology, 637, 28-38. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19181108/
3. Ding, Dapeng, Zhang, Ying, Yu, Hailang, Ma, Wenli, Zheng, Wenling. 2011. Genetic variation of XPA gene and risk of cancer: a systematic review and pooled analysis. In International journal of cancer, 131, 488-96. doi:10.1002/ijc.26391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21866550/
4. Horio, Takeshi, Miyauchi-Hashimoto, Hiroko, Kuwamoto, Kazue, Yamazaki, Fumikazu, Okamoto, Hiroyuki. . Photobiological information obtained from XPA gene-deficient mice. In Photochemistry and photobiology, 83, 218-24. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16836470/
5. Tao, Jing, Zhuo, Zhen-Jian, Su, Meng, He, Jing, Zhang, Jiao. 2018. XPA gene polymorphisms and risk of neuroblastoma in Chinese children: a two-center case-control study. In Journal of Cancer, 9, 2751-2756. doi:10.7150/jca.25973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30087717/
6. Liu, Xin, Lin, Qunying, Fu, Cuiping, Li, Shanqun, Jiang, Liyan. 2016. Association between XPA gene rs1800975 polymorphism and susceptibility to lung cancer: a meta-analysis. In The clinical respiratory journal, 12, 448-458. doi:10.1111/crj.12535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27460688/
7. Yamazaki, Fumikazu, Okamoto, Hiroyuki, Miyauchi-Hashimoto, Hiroko, Kunisada, Takahiro, Horio, Takeshi. . XPA gene-deficient, SCF-transgenic mice with epidermal melanin are resistant to UV-induced carcinogenesis. In The Journal of investigative dermatology, 123, 220-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15191564/
8. van Steeg, H, de Vries, A, van Benthem, J, Beems, R B, van Kreijl, C F. . DNA repair-deficient Xpa and Xpa/p53+/- knock-out mice: nature of the models. In Toxicologic pathology, 29 Suppl, 109-16. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11695546/