Atrx-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Atrx-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06861

品系全称

C57BL/6NCya-Atrxem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

CKOCMP-22589-Atrx-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Atrx-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06861) were purchased from Cyagen.
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cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ATRX, chromatin remodeler
基因别称
4833408C14Rik,ATR2,DXHXS6677E,HP1-BP38,Hp1bp2,Hp1bp38,MRXS3,RAD54L,Rad54,XH2,Xnp,ZNF-HX
染色体号
Chr X (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009530 | Ensembl: ENSMUST00000113573
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:103067Mice homozygous for a floxed allele activated in different tissues at different time points can serve as a model of alpha-thalassemia/mental retardation syndrome, nondeletion type, X-linked.
ATRX,即α-地中海贫血/智力低下X连锁基因,是人类癌症中频繁突变的肿瘤抑制基因之一,尤其在胶质瘤中。ATRX在关键的分子通路中发挥着重要作用,包括染色质状态的调节、基因表达和DNA损伤修复。这些功能使得ATRX成为维持基因组稳定性和功能的核心因子。ATRX与死亡结构域相关蛋白(DAXX)相互作用,共同形成组蛋白H3.3的伴侣复合物。这个复合物在染色质重塑和基因表达调控中发挥着重要作用[1]。

在胶质瘤中,ATRX的突变与替莫唑胺(TMZ)耐药性相关。研究发现,ATRX通过DNA去甲基化介导的STAT5b/TET2复合物上调其表达,并通过稳定PARP1蛋白来加强DNA损伤修复。ATRX还通过下调FADD表达,依赖ATRX/EZH2复合物,促进PARP1的稳定。这些发现揭示了ATRX/PARP1轴在胶质瘤中导致TMZ耐药性的新型机制,并提供了新的证据,表明PARP抑制剂可能是一种克服ATRX介导的胶质瘤TMZ耐药性的潜在辅助剂[2]。

在胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)中,ATRX和DAXX基因的体细胞突变非常频繁。研究发现,ATRX/DAXX基因的改变与PanNETs患者的无病生存期(DFS)和复发无病生存期(RFS)显著缩短相关。然而,ATRX/DAXX基因的改变与总生存期(OS)没有显著差异。这表明,ATRX/DAXX基因的改变可能是一个预后不良的标志物,并可能对PanNETs的治疗具有重要意义[3]。

在神经母细胞瘤中,ATRX的异常主要表现为多外显子缺失(MEDs),而非点突变。这些MEDs产生在框内融合蛋白,这表明与无义突变相比,它们可能具有潜在的获得功能效应。研究发现,ATRX异常的神经母细胞瘤存在两种不同的基因表达模式,这表明可能需要针对不同亚型的治疗策略[4]。

ATRX还通过促进转录延长来促进基因表达,特别是在富含鸟嘌呤的编码区域。ATRX缺乏导致RNA聚合酶II在这些富含鸟嘌呤的基因体内区域停滞,从而影响基因转录[5]。

在黑色素瘤中,ATRX突变与端粒替代延长(ALT)相关,但与端粒长度增加无关。黑色素瘤的全基因组突变景观揭示了不同亚型中独特的致癌过程,其中一些与紫外线照射无关[6]。

在多种癌症类型中,ATRX突变与同源重组DNA损伤修复(HR-DDR)缺陷相关。研究发现,HR-DDR基因突变在21种癌症类型中的肿瘤中占17.4%,其中ATRX是最常突变的基因之一。这为探索HRD靶向治疗,包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂、DNA损伤化疗药物和新药(如ATR抑制剂)提供了路径[7]。

最后,ATRX基因的变异与X连锁智力低下-肌张力减退面容综合征1(MRXHF1)和α-地中海贫血X连锁智力低下(ATR-X)综合征相关。这些综合征表现出广泛的临床特征,包括独特的面容异常、轻至重度智力障碍、运动发育迟缓、癫痫发作、泌尿生殖系统异常和胃肠道疾病。研究发现,ATRX基因的移码突变与患者出现癫痫发作、先天性心脏病、泌尿生殖系统异常、听觉异常和视觉异常的概率更高相关[8]。

综上所述,ATRX是一种重要的肿瘤抑制基因,在维持基因组稳定性和功能中发挥着核心作用。ATRX的突变与多种癌症的发生发展密切相关,包括胶质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤和黑色素瘤。此外,ATRX还在基因表达调控和DNA损伤修复中发挥着重要作用。ATRX的研究有助于深入理解肿瘤的发生发展机制,为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Aguilera, Paula, López-Contreras, Andrés J. 2023. ATRX, a guardian of chromatin. In Trends in genetics : TIG, 39, 505-519. doi:10.1016/j.tig.2023.02.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36894374/
2. Wang, Fei, Xu, Xiaowu, Ye, Zeng, Yu, Xianjun, Ji, Shunrong. 2021. Prognostic Significance of Altered ATRX/DAXX Gene in Pancreatic Neuroendocrine Tumors: A Meta-Analysis. In Frontiers in endocrinology, 12, 691557. doi:10.3389/fendo.2021.691557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34220718/
3. Han, Bo, Meng, Xiangqi, Wu, Pengfei, Cai, Jinquan, Jiang, Tao. 2020. ATRX/EZH2 complex epigenetically regulates FADD/PARP1 axis, contributing to TMZ resistance in glioma. In Theranostics, 10, 3351-3365. doi:10.7150/thno.41219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32194873/
4. Gulve, Nitish, Su, Chenhe, Deng, Zhong, Kossenkov, Andrew V, Lieberman, Paul M. 2022. DAXX-ATRX regulation of p53 chromatin binding and DNA damage response. In Nature communications, 13, 5033. doi:10.1038/s41467-022-32680-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36028493/
5. Galbraith, Kristyn, Snuderl, Matija. 2021. Molecular Pathology of Gliomas. In Surgical pathology clinics, 14, 379-386. doi:10.1016/j.path.2021.05.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34373090/
6. van Gerven, Michael R, Schild, Linda, van Arkel, Jennemiek, Molenaar, Jan J, van den Boogaard, Marlinde L. 2023. Two opposing gene expression patterns within ATRX aberrant neuroblastoma. In PloS one, 18, e0289084. doi:10.1371/journal.pone.0289084. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37540673/
7. Levy, Michael A, Kernohan, Kristin D, Jiang, Yan, Bérubé, Nathalie G. 2014. ATRX promotes gene expression by facilitating transcriptional elongation through guanine-rich coding regions. In Human molecular genetics, 24, 1824-35. doi:10.1093/hmg/ddu596. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25452430/
8. Hayward, Nicholas K, Wilmott, James S, Waddell, Nicola, Scolyer, Richard A, Mann, Graham J. 2017. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. In Nature, 545, 175-180. doi:10.1038/nature22071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28467829/