Map4k3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Map4k3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06805

品系全称

C57BL/6JCya-Map4k3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-225028-Map4k3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Map4k3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06805) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型
MAPK信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3
基因别称
4833416M01Rik,4833416M07Rik,9530052P13Rik,Glk,MAPKKKK3,MEKKK 3,MEKKK3,RAB8IPL1
染色体号
Chr 17 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001290345.1 | Ensembl: ENSMUST00000025089
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4~6
敲除长度
~2560 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2154405Mice homozygous for a gene trap allele exhibit decreased susceptibility to experimental autoimmune encephalomyelitis, decreased stimulated immunoglobin production, decreased stimulated T cell proliferation, and abnormal Th1, Th2, and Th17 differentiation.
MAP4K3,即丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员4K3,是一种在多种生物过程中发挥重要作用的蛋白激酶。它在细胞生长、自噬、代谢以及免疫反应等方面具有调节作用。MAP4K3在多种疾病的发生和发展中也起着关键作用,例如糖尿病、高血压、肺癌、系统性红斑狼疮等。

MAP4K3通过磷酸化转录因子EB(TFEB)来调节自噬过程。TFEB是一种自噬的转录激活因子,而MAP4K3的磷酸化作用能够抑制TFEB的活性,从而影响自噬的发生。研究发现,在氨基酸缺乏的情况下,MAP4K3会从细胞质转移到溶酶体,并与TFEB发生物理相互作用。这种相互作用导致TFEB的核定位和目标基因的转录激活,从而促进自噬的发生。此外,MAP4K3的丝氨酸3磷酸化作用对于TFEB与mTORC1-Rag GTPase-Ragulator复合物的相互作用以及TFEB的细胞质隔离也是必需的[1]。

MAP4K3还参与了ACE2蛋白的调节。ACE2是一种血管紧张素转化酶2,它能够抑制血管紧张素II的活性,从而降低血压。研究发现,MAP4K3的磷酸化作用能够降低ACE2蛋白的泛素化,从而提高其稳定性。此外,MAP4K3还能够与Rag GTPases发生物理相互作用,提示MAP4K3可能参与了TORC1信号通路的调节[2]。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,MAP4K3的表达异常与其发生发展密切相关。研究发现,MAP4K3的异常表达和体细胞突变与NSCLC的发病机制有关。黄苓苷是一种天然产物,能够与MAP4K3直接结合,导致其降解。黄苓苷的这种作用能够导致TFEB和14-3-3复合物的解离,增强TFEB的核转运,并触发TFEB依赖性自噬,从而抑制肺癌细胞的增殖。此外,MAP4K3的敲低能够模拟黄苓苷诱导的自噬,而过表达MAP4K3则能够抵抗黄苓苷诱导的自噬[3]。

在果蝇中,MAP4K3的突变体表现出低TORC1活性和低营养物质利用率的特征,如生长速度减慢、体型减小和脂质储备减少。这些表型在低营养条件下得到缓解,提示MAP4K3在营养物质充足时对TOR信号通路感知氨基酸的能力最为重要。此外,研究发现MAP4K3与Rag GTPases存在物理相互作用,提示它们可能在同一信号通路中发挥作用[4][5]。

在秀丽隐杆线虫中,抑制MAP4K3的表达能够显著增加其平均寿命。这表明MAP4K3在寿命调节中起着重要作用,并且可能成为药物干预寿命控制的新靶点[6]。

在系统性红斑狼疮(SLE)中,MAP4K3是T细胞信号传导和T细胞介导的免疫反应的正调节因子。研究发现,MAP4K3的过表达能够诱导RORγt-AhR复合物特异性地控制T细胞中IL-17A的产生,从而导致自身免疫反应。此外,DUSP家族磷酸酶也参与了T细胞信号传导和自身免疫反应的调节[7]。

综上所述,MAP4K3是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,参与调节细胞生长、自噬、代谢和免疫反应等过程。MAP4K3在多种疾病的发生和发展中起着关键作用,并且可能成为药物干预的新靶点。

参考文献:
1. Hsu, Cynthia L, Lee, Elian X, Gordon, Kara L, Hunter, Tony, La Spada, Albert R. 2018. MAP4K3 mediates amino acid-dependent regulation of autophagy via phosphorylation of TFEB. In Nature communications, 9, 942. doi:10.1038/s41467-018-03340-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29507340/
2. Wang, Chia-Wen, Chuang, Huai-Chia, Tan, Tse-Hua. 2023. ACE2 in chronic disease and COVID-19: gene regulation and post-translational modification. In Journal of biomedical science, 30, 71. doi:10.1186/s12929-023-00965-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37608279/
3. Li, Jian, Yan, Lijun, Luo, Jianghan, Li, Siming, Sun, Zhiwei. 2020. Baicalein suppresses growth of non-small cell lung carcinoma by targeting MAP4K3. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 133, 110965. doi:10.1016/j.biopha.2020.110965. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33166766/
4. Bryk, Boris, Hahn, Katrin, Cohen, Stephen M, Teleman, Aurelio A. 2010. MAP4K3 regulates body size and metabolism in Drosophila. In Developmental biology, 344, 150-7. doi:10.1016/j.ydbio.2010.04.027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20457147/
5. Resnik-Docampo, Martín, de Celis, Jose F. 2011. MAP4K3 is a component of the TORC1 signalling complex that modulates cell growth and viability in Drosophila melanogaster. In PloS one, 6, e14528. doi:10.1371/journal.pone.0014528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21267071/
6. Khan, Maruf H, Hart, Matthew J, Rea, Shane L. 2012. The role of MAP4K3 in lifespan regulation of Caenorhabditis elegans. In Biochemical and biophysical research communications, 425, 413-8. doi:10.1016/j.bbrc.2012.07.113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22846570/
7. Chuang, Huai-Chia, Tan, Tse-Hua. 2019. MAP4K Family Kinases and DUSP Family Phosphatases in T-Cell Signaling and Systemic Lupus Erythematosus. In Cells, 8, . doi:10.3390/cells8111433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31766293/