Adamts10-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Adamts10-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06772

品系全称

C57BL/6JCya-Adamts10em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-224697-Adamts10-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Adamts10-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06772) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 10
基因别称
9430006O18,Adam-ts10,Adamts-10,Znmp
染色体号
Chr 17 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_172619 | Ensembl: ENSMUST00000087623
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~4.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2449112Mice homozygous for a truncation mutation exhibit decreased body weight and length, shorter long bones, thick skin, altered bone development, abnormalities in the ciliary apparatus of the eye, and increased skeletal muscle mass with increased numbers of smaller skeletal muscle fibers.
ADAMTS10,全称是A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 10,是ADAMTS家族的一员。ADAMTS家族由26个分泌蛋白组成,分为两个相关的但不同的家族。ADAMTS蛋白酶是锌金属内肽酶,大多数底物是细胞外基质(ECM)成分,而ADAMTS样蛋白缺乏金属蛋白酶结构域,定位于ECM,并在ECM组装和/或ADAMTS活性方面具有调节作用[1]。在哺乳动物中,ADAMTS蛋白的进化保守性和扩张性表明它们在人类胚胎发生或生理学中具有重要作用。实际上,由于ADAMTS2、ADAMTS3、ADAMTS10、ADAMTS13、ADAMTS17、ADAMTS20、ADAMTSL2和ADAMTSL4的突变导致的孟德尔疾病或出生缺陷,以及在基因工程小鼠中发现的许多表型,揭示了ADAMTS在主要生物途径中的作用[1]。

ADAMTS10在多种疾病中发挥作用。例如,ADAMTS10在胃癌中表达下调,患者中低ADAMTS10水平与更差的总体生存率相关。ADAMTS10过表达改变了细胞周期,促进了细胞凋亡,并抑制了细胞增殖、迁移和侵袭。ADAMTS10通过JAK/STAT/c-MYC通路调节TXNIP和ROS。减少TXNIP和ROS逆转了ADAMTS10在细胞迁移和侵袭方面的抑制作用。ADAMTS10分泌的GC细胞被THP1吸收,并在THP1中调节TXNIP和ROS。ADAMTS10分泌的GC细胞抑制巨噬细胞M2极化[2]。

在肾透明细胞癌(ccRCC)中,ADAMTS10 mRNA表达上调,其表达随着肿瘤分级而增加。突变分析显示,ADAMTS家族基因突变的主要原因是扩增。ADAMTS10表达升高组的预后和生存率低于低表达组。KEGG分析将ADAMTS10与NF-κB信号通路联系起来。抑制ADAMTS10表达可以抑制NF-κB信号通路的激活。ADAMTS10可能是ccRCC的一个有希望的预后标志物[3]。

在Weill-Marchesani综合征(WMS)中,ADAMTS10的功能性突变与疾病的发生相关。通过CRISPR-Cas9技术引入WMS患者中观察到的截断突变,建立了ADAMTS10 WMS小鼠模型。WMS小鼠体型较小,长骨较短,发育生长板的区域发生改变,细胞增殖发生变化。此外,眼睛的睫状器出现异常,睫状突减少,微原纤维-2微原纤维增多,表明发育表达开关发生改变。WMS小鼠的骨骼肌肉质量增加,肌纤维更多,这可能是骨骼肌生成改变的结果。这些结果与表达数据相关,显示生长分化因子(GDF8)和BMP生长因子基因下调。此外,骨骼肌中的线粒体更大,形状不规则,磷酸化p38 MAPK增加,表明肌肉重塑。数据表明,SMAD1/5/8信号下调和p38/MAPK信号上调与ADAMTS10诱导的WMS相关[4]。

在原发性开角型青光眼(POAG)中,ADAMTS10基因的G661R突变被发现。ADAMTS10蛋白优先在房水流出的小梁网中表达,支持该变异对房水流出的特异性影响。G661R突变在ADAMTS10中发现,表明改变了细胞外基质的处理和/或微原纤维结构或功能缺陷,可能导致眼内压升高,为未来的研究和治疗策略提供了特定的生化靶点[5]。

在具有G661R突变的Adamts10小鼠中,小鼠表现出WMS的短身材和眼部表型。Adamts10G661R/G661R小鼠的IOP没有升高。Adamts10G661R/G661R小鼠与野生型小鼠相比,身体更小,CCT更厚,ACD更浅,但AL正常。Adamts10G661R/G661R小鼠的晶状体悬韧带和玻璃体中的玻璃体血管残留物和残留物中,fibrillin-2和fibrillin-1的免疫荧光增强。Adamts10G661R/G661R小鼠表现出WMS的短身材和眼部表型。Adamts10G661R/G661R小鼠中fibrillin-1和fibrillin-2的免疫活性改变表明,Adamts10的G661R突变扰乱了小鼠眼中微原纤维中fibrillin同型组成的调节[6]。

综上所述,ADAMTS10是一种重要的分泌蛋白,参与细胞外基质的组装和调节。ADAMTS10在多种疾病中发挥作用,包括胃腺癌、肾透明细胞癌、Weill-Marchesani综合征和原发性开角型青光眼。ADAMTS10的研究有助于深入理解细胞外基质在疾病发生和发展中的作用,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Mead, Timothy J, Apte, Suneel S. 2018. ADAMTS proteins in human disorders. In Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology, 71-72, 225-239. doi:10.1016/j.matbio.2018.06.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29885460/
2. Zhou, Junyi, Li, Tuoyang, Chen, Hao, Huang, Zhenze, Yang, Zuli. 2022. ADAMTS10 inhibits aggressiveness via JAK/STAT/c-MYC pathway and reprograms macrophage to create an anti-malignant microenvironment in gastric cancer. In Gastric cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association, 25, 1002-1016. doi:10.1007/s10120-022-01319-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35925524/
3. Hu, Haifeng, Wang, Ying, Liu, Ying, Zhang, Tianyu, Dong, Bo. 2023. Comprehensive Analysis of ADAMTS Gene Family in Renal Clear Cell Carcinoma and ADAMTS10 Research Combining Magnetic Resonance Imaging. In Molecular biotechnology, 66, 3136-3149. doi:10.1007/s12033-023-00915-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37861954/
4. Mularczyk, Ewa J, Singh, Mukti, Godwin, Alan R F, Kielty, Cay M, Baldock, Clair. . ADAMTS10-mediated tissue disruption in Weill-Marchesani syndrome. In Human molecular genetics, 27, 3675-3687. doi:10.1093/hmg/ddy276. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30060141/
5. Kuchtey, John, Olson, Lana M, Rinkoski, Tommy, Haines, Jonathan L, Kuchtey, Rachel W. 2011. Mapping of the disease locus and identification of ADAMTS10 as a candidate gene in a canine model of primary open angle glaucoma. In PLoS genetics, 7, e1001306. doi:10.1371/journal.pgen.1001306. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21379321/
6. Wu, Hang-Jing, Mortlock, Douglas P, Kuchtey, Rachel W, Kuchtey, John. . Altered Ocular Fibrillin Microfibril Composition in Mice With a Glaucoma-Causing Mutation of Adamts10. In Investigative ophthalmology & visual science, 62, 26. doi:10.1167/iovs.62.10.26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34424262/