Rapgef3-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Rapgef3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06674

品系全称

C57BL/6JCya-Rapgef3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-223864-Rapgef3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Rapgef3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06674) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
Rap guanine nucleotide exchange factor (GEF) 3
基因别称
2310016P22Rik,9330170P05Rik,Epac,Epac1
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001177810 | Ensembl: ENSMUST00000126854
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~6
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2441741Mice homozygous for a knock-out allele exhibit decreased induced neuron apoptosis. Mice homozygous for a different allele exhibit impaired glucose homeostasis with decreased insulin secretion, increased susceptibility to diet-induced obesity and streptozotocin-induced insulitis and hyperglycemia.
Rapgef3,也称为Rap1 guanine nucleotide exchange factor 3,是一种编码交换蛋白的直接激活因子,属于哺乳动物中cAMP传感器家族的一员。cAMP是一种重要的第二信使,在细胞信号传导中扮演着关键角色。Rapgef3编码的EPAC1蛋白,作为一种cAMP传感器,通过充当Ras样Rap小GTP酶的鸟苷酸交换因子,介导cAMP的细胞内功能。EPAC1介导的cAMP信号传导在细胞内高度协调地发生时空变化,通过与多种细胞伴侣蛋白相互作用,形成动态信号体。研究表明,EPAC1在心脏应激、慢性疼痛、癌症和传染性疾病等病理生理条件下发挥着重要作用,是重要的应激反应开关。近年来,EPAC特异性小分子调节剂的开发为EPAC1作为治疗干预的潜在靶点提供了支持[1]。

基因组关联研究(GWAS)已经确定了与身体质量指数(BMI)相关的250多个基因位点,这些位点与神经元生物学相关。Rapgef3基因中的编码变异与BMI相关,表明该基因在肥胖的发生发展中可能具有重要作用。这些发现突出了神经基因、脂肪细胞和能量代谢生物学在肥胖中的作用,为遗传支持的肥胖治疗靶点提供了新的证据[2]。

在慢性肾脏疾病中,EPAC1信号传导在维持肾小球滤过屏障功能方面发挥着重要作用。研究发现,EPAC1的缺失会加速肾小球肾炎的进展,并导致肾小球足细胞的代谢过程和糖酵解途径发生显著改变。在体外实验中,EPAC1的激活可以提高人肾小球足细胞线粒体功能,帮助细胞应对压力下的额外能量需求。此外,EPAC1诱导的糖酵解和乳酸产生可以改善足细胞存活率。EPAC1的选择性cAMP类似物8-pCPT在体内实验中可以减轻肾小球肾炎的进展,改善肾功能,减少结构损伤和肾脏炎症。这些结果表明,EPAC1的激活通过重新编程足细胞代谢,在肾小球肾炎中起着保护作用,因此,EPAC1的激活可能成为治疗肾小球肾炎的潜在策略[3]。

阿尔茨海默病(AD)和2型糖尿病(DM)在现代社会的发病率不断上升。越来越多的证据表明,DM容易导致AD,但两者之间的相互关系机制尚未完全阐明。研究发现,EPAC1与AD的病理特征密切相关,而NF1则与AD呈显著负相关。此外,ADCY5和NF1与DM表型也具有显著相关性。这些发现表明,EPAC1和NF1可能在AD和DM的发生发展中发挥着重要作用,为这两种疾病的病理生理机制和治疗提供了新的线索[4]。

cAMP作为一种重要的第二信使,在心脏中发挥着关键作用。EPAC1和EPAC2在心脏的结构和功能中发挥着重要作用,尤其是在生理和病理条件下。研究表明,EPAC1和EPAC2在心脏中的作用包括调节心脏收缩力、心脏肥大、心肌细胞凋亡和心脏纤维化等。因此,开发调节cAMP介导的EPAC信号传导的能力可能为心脏疾病的治疗提供新的治疗方法[5]。

Rapgef3基因的变异与多种疾病的发生发展相关。研究发现,Rapgef3基因的变异与细胞死亡途径、细胞凋亡、免疫性细胞死亡、坏死、坏死性凋亡、铁死亡、焦亡、巴坦托斯、自噬依赖性细胞死亡和免疫原性细胞死亡等途径相关。其中,Rapgef3基因的某些变异与PF的易感性增加相关,而其他变异则与PF的保护作用相关。这些发现为进一步研究PF的发病机制和开发新的治疗药物和治疗方案提供了新的线索[6]。

Rapgef3基因的变异还与早产儿视网膜病变(ROP)的发生风险相关。研究发现,Rapgef3基因的3'-非翻译区(3'UTR)中的多个单核苷酸变异(SNVs)与ROP的发生风险相关。这些发现表明,Rapgef3基因的变异可能通过影响血管屏障功能等途径,参与ROP的发生发展[7]。

Rapgef3基因的变异还与成人型听力损失的发生风险和严重程度相关。研究发现,Rapgef3基因中的预测有害变异与成人型听力损失的发生风险和严重程度相关。这表明,Rapgef3基因的变异可能通过影响听力相关的信号传导途径,参与成人型听力损失的发生发展[8]。

Rapgef3基因的变异还与B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的发生发展相关。研究发现,Rapgef3基因的表达水平在B-ALL细胞中显著升高,而Rapgef3的敲低可以抑制B-ALL细胞的增殖,并促进细胞周期阻滞和凋亡。此外,Rapgef3通过调节ADCY6和JNK的表达,影响B-ALL细胞的发生发展[9]。

Rapgef3基因的表达水平在慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者的CD4+ T细胞中显著升高。研究发现,AECOPD患者的CD4+ T细胞中,长非编码RNA(lncRNA)NR-026690和ENST00000447867的表达水平显著升高。此外,Rapgef3的表达水平在AECOPD组中显著高于对照组和稳定期COPD组。NR-026690、ENST00000447867和Rapgef3的表达水平呈正相关。这些发现表明,NR-026690和ENST00000447867可能是COPD的潜在生物标志物,它们可能通过调节Rapgef3的表达,影响COPD的发生发展[10]。

综上所述,Rapgef3基因在多种疾病的发生发展中发挥着重要作用。Rapgef3基因编码的EPAC1蛋白通过介导cAMP信号传导,参与调节细胞的生理和病理过程。Rapgef3基因的变异与肥胖、肾脏疾病、阿尔茨海默病、2型糖尿病、早产儿视网膜病变、成人型听力损失、B细胞急性淋巴细胞白血病和慢性阻塞性肺病等疾病的发生发展相关。因此,深入研究Rapgef3基因的功能和作用机制,对于理解这些疾病的病理生理机制和治疗具有重要意义。

参考文献:
1. Banerjee, Upasana, Cheng, Xiaodong. 2015. Exchange protein directly activated by cAMP encoded by the mammalian rapgef3 gene: Structure, function and therapeutics. In Gene, 570, 157-67. doi:10.1016/j.gene.2015.06.063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26119090/
2. Turcot, Valérie, Lu, Yingchang, Highland, Heather M, Hirschhorn, Joel N, Loos, Ruth J F. 2017. Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity. In Nature genetics, 50, 26-41. doi:10.1038/s41588-017-0011-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29273807/
3. Abbad, Lilia, Détrait, Maximin, Kavvadas, Panagiotis, Chatziantoniou, Christos, Lezoualc'h, Frank. 2024. Signaling through cAMP-Epac1 induces metabolic reprogramming to protect podocytes in glomerulonephritis. In Kidney international, 106, 450-469. doi:10.1016/j.kint.2024.05.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38821447/
4. Ye, Xian-Wen, Liu, Meng-Nan, Wang, Xuan, Xu, Xin-Fang, Li, Xiang-Ri. 2023. Exploring the common pathogenesis of Alzheimer's disease and type 2 diabetes mellitus via microarray data analysis. In Frontiers in aging neuroscience, 15, 1071391. doi:10.3389/fnagi.2023.1071391. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923118/
5. Fujita, Takayuki, Umemura, Masanari, Yokoyama, Utako, Okumura, Satoshi, Ishikawa, Yoshihiro. 2016. The role of Epac in the heart. In Cellular and molecular life sciences : CMLS, 74, 591-606. doi:10.1007/s00018-016-2336-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27549789/
6. Bumiller-Bini, Valéria, Cipolla, Gabriel Adelman, Spadoni, Mariana Basso, Beltrame, Marcia Holsbach, Boldt, Angelica Beate Winter. 2019. Condemned or Not to Die? Gene Polymorphisms Associated With Cell Death in Pemphigus Foliaceus. In Frontiers in immunology, 10, 2416. doi:10.3389/fimmu.2019.02416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31681304/
7. Paradis, Hélène, Werdyani, Salem, Zhai, Guangju, Brinton, Daniel, Good, William V. 2024. Genetic Variants of the Beta-Adrenergic Receptor Pathways as Both Risk and Protective Factors for Retinopathy of Prematurity. In American journal of ophthalmology, 263, 179-187. doi:10.1016/j.ajo.2023.12.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38224928/
8. Hui, Daniel, Mehrabi, Shadi, Quimby, Alexandra E, Epstein, Douglas J, Mathieson, Iain. 2023. Gene burden analysis identifies genes associated with increased risk and severity of adult-onset hearing loss in a diverse hospital-based cohort. In PLoS genetics, 19, e1010584. doi:10.1371/journal.pgen.1010584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36656851/
9. Zhang, Ye, Zhou, Bo, Sun, Jingjing, He, Qun, Zhao, Yujie. 2021. Knockdown of GPSM1 Inhibits the Proliferation and Promotes the Apoptosis of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Cells by Suppressing the ADCY6-RAPGEF3-JNK Signaling Pathway. In Pathology oncology research : POR, 27, 643376. doi:10.3389/pore.2021.643376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34257610/
10. Qi, Xuefei, Chen, Huilong, Fu, Bohua, Xiong, Weining, Cao, Yong. 2019. LncRNAs NR-026690 and ENST00000447867 are upregulated in CD4+ T cells in patients with acute exacerbation of COPD. In International journal of chronic obstructive pulmonary disease, 14, 699-711. doi:10.2147/COPD.S191815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30988604/