Brd1-flox 基因敲除小鼠

BRD1，也称为Bromodomain containing 1，是一个重要的表观遗传调控因子，参与控制与精神疾病相关的基因网络的表达。BRD1对于正常的脑发育至关重要，在遗传和临床前研究中，其与精神病理学的联系已经被证实。BRD1通过转录调控来影响线粒体蛋白编码的核基因的表达，从而调节线粒体生理、代谢和生物能量学。BRD1的表达变化与核基因编码的线粒体蛋白的表达呈负相关，BRD1的基因敲除导致线粒体功能改变，如mtDNA含量和线粒体质量的减少，以及减少的还原力和生物能量学。这些研究表明，BRD1是一个转录调控因子，负责调节核编码的线粒体蛋白，BRD1的基因功能障碍可能通过影响线粒体功能与精神疾病的发生有关[1]。

在动物模型中，BRD1的表达减少导致可逆的抑郁样行为和基因表达的改变。在BRD1+/-小鼠中，观察到行为变化，这些变化与抑郁症的表型有翻译价值，并且可以通过抗抑郁药物氟西汀和丙咪嗪的给药来缓解。行为变化伴随着脑形态计量学的改变和单胺类系统的失衡。基因表达的变化揭示了神经递质信号传导的改变，并聚集在与抑郁症相关的功能途径中，包括肾上腺素能、GPCR、cAMP和CREB/CREM信号传导。综合分析表明，BRD1作为情感病理学的调节剂，对情感障碍的分子机制及其治疗反应的理解做出了贡献[2]。

在BRD1基因在大脑中的失活会导致发育不良、对戊四唑诱导的惊厥的敏感性增加以及异常的组蛋白H3乙酰化和N端剪接。BRD1-/-小鼠表现出探索行为的减少和对戊四唑诱导的惊厥的敏感性增加，支持先前描述的GABA能功能障碍。由于BRD1参与具有组蛋白结合和修饰功能的蛋白质复合物，研究人员通过质谱法研究了BRD1耗竭对小鼠脑中整体组蛋白修饰模式的影响。他们发现组蛋白H3乙酰化水平降低，并且BRD1耗竭导致N端剪接增加。这些结果表明，BRD1通过调节脑中的组蛋白H3蛋白形式来在表观遗传水平上控制基因表达[3]。

在玉米中，BRD1基因编码 brassinosteroid C-6氧化酶。在玉米中发现了一个严重的矮化突变体，其BRD1基因发生了无义突变，导致该酶的最终合成步骤缺陷。这些突变体植物没有节间延长，并且在黑暗中发芽时没有黄化反应。这些表型可以通过外源性应用 brassinolide 来挽救，证实了玉米 brd1-m1 突变体的分子缺陷。该突变体植物还表现出叶和花形态的改变。分生组织的大小没有改变，但有证据表明几种组织的细胞结构存在差异。该突变体的分离为分析 brassinosteroids 在这一重要作物系统中的作用提供了机会[4]。

BRD1介导的乙酰化通过硫酸酯与整合素 αV 基因表达的相互作用来促进。整合素 αV 基因的表达在癌症中经常失调，尤其是在肝细胞癌（HCC）中。该研究发现，硫酸酯通过组蛋白H3K9/14在启动子区域的乙酰化激活整合素 αV 基因的转录，并且高整合素 αV 表达与不良预后密切相关。研究还发现，BRD1是硫酸酯结合蛋白，并且与硫酸酯在HCC细胞中共定位。BRD1还与Sp1形成复合物，被招募到整合素 αV 基因的启动子区域。硫酸酯还被发现诱导BRD1、MOZ和HBO1乙酰转移酶多蛋白复合物的招募到整合素 αV 启动子区域，这是组蛋白H3K9/14乙酰化的原因。最后，BRD1的敲低限制了硫酸酯诱导的H3K9/14乙酰化和MOZ或HBO1在整合素 αV 基因启动子区域的占据。该研究证明了硫酸酯与BRD1的相互作用介导乙酰化，并对整合素 αV 基因表达的调节至关重要[5]。

NIT2通过抑制BRD1相分离和限制氧化磷酸化来增强胃癌的化疗敏感性。NIT2的耗竭或低表达导致GC细胞系、患者衍生的类器官和异种移植肿瘤对5-FU产生耐药性。机制上，NIT2与BRD1相互作用，抑制HBO1介导的组蛋白H3在赖氨酸-14（H3K14ac）的乙酰化和RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达。在5-FU刺激下，Src在Y49位点上对NIT2进行磷酸化，促进NIT2从BRD1分离，随后与E3连接酶CCNB1IP1结合，导致NIT2的自噬降解。因此，NIT2蛋白的减少导致BRD1形成相分离并绑定到组蛋白H3，以及由于抑制生长家族成员4介导的RELA泛素化而增加了RELA的稳定性。此外，NIT2的表达与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与GC患者的化疗反应和预后呈正相关。这些发现揭示了NIT2在化疗耐药性中的“月之暗面”功能，并强调通过二甲双胍阻断OXPHOS可以增强NIT2丢失后的5-FU化疗敏感性[6]。

BRD1相互作用网络及其对精神疾病风险的影响已被确定。BRD1蛋白的染色质相互作用被鉴定，BRD1-S和BRD1-L与1540和823个基因的启动子区域结合，并调节基因表达。BRD1的相互作用网络与人类大脑中的BRD1 mRNA共表达，并在基因表达和脑功能途径中富集。此外，通过全基因组关联研究（GWAS）数据的调查，进一步证明了BRD1相互作用网络与精神分裂症风险相关。这些结果表明，BRD1作为一个综合的精神分裂症风险网络的调节枢纽，在生命过程中的许多脑区发挥作用，包括纹状体、海马体和杏仁核[7]。

BRD1基因在慢性限制应激下的调节已被研究。慢性限制应激（CRS）在啮齿动物中代表了一种诱导海马体和前额叶皮层形态和功能变化的环境方法。研究发现，在CRS大鼠的海马体中，BRD1基因的长外显子7剪接变体的mRNA和蛋白质水平显著上调。在额叶皮层中，没有发现BRD1 mRNA或蛋白质水平的显著差异。由于选择性组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂不仅保护了应激诱导的组蛋白H3K14的过乙酰化，而且还具有海马体依赖性的抗抑郁活性，研究人员提出BRD1通过其内在的组蛋白H3K14乙酰化活性，是成熟CNS中适应应激的调节过程的参与者[8]。

精神分裂症相关基因BRD1在调节行为、神经传递和精神分裂症风险富集基因集的表达方面发挥着作用。研究发现，BRD1+/-小鼠表现出广泛的与精神分裂症相关的行为改变，以及纹状体多巴胺/血清素异常和皮层兴奋-抑制失衡。RNA测序分析显示，BRD1+/-小鼠和野生型小鼠的皮层和纹状体微穿刺中，富集了精神分裂症风险的基因表达差异，包括几个精神分裂症全基因组关联研究风险基因（如钙通道亚基[Cacna1c和Cacnb2]、胆碱能毒蕈碱受体4[Chrm4]、多巴胺受体D2[Drd2]和转录因子4[Tcf4]）。综合分析还发现，差异表达的基因在功能网络和与精神疾病相关的经典途径中聚集，包括谷氨酸能、单胺能、钙、cAMP、DARPP-32和CREB信号传导。该研究弥合了基因关联和致病效应之间的差距，并为包含三个层次遗传风险的精神分裂症新模型提供了新的见解：等位基因、染色质互作组学和大脑转录组学[9]。

综上所述，BRD1是一个重要的表观遗传调控因子，参与控制与精神疾病相关的基因网络的表达。BRD1通过转录调控来影响线粒体蛋白编码的核基因的表达，从而调节线粒体生理、代谢和生物能量学。BRD1的表达减少导致可逆的抑郁样行为和基因表达的改变。在BRD1基因在大脑中的失活会导致发育不良、对戊四唑诱导的惊厥的敏感性增加以及异常的组蛋白H3乙酰化和N端剪接。BRD1在玉米中编码 brassinosteroid C-6氧化酶。BRD1介导的乙酰化通过硫酸酯与整合素 αV 基因表达的相互作用来促进。NIT2通过抑制BRD1相分离和限制氧化磷酸化来增强胃癌的化疗敏感性。BRD1相互作用网络及其对精神疾病风险的影响已被确定。BRD1基因在慢性限制应激下的调节已被研究。精神分裂症相关基因BRD1在调节行为、神经传递和精神分裂症风险富集基因集的表达方面发挥着作用。这些研究为理解BRD1在精神疾病中的作用机制提供了重要的线索，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。