Ush2a-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Ush2a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06562

品系全称

C57BL/6JCya-Ush2aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-22283-Ush2a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ush2a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06562) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
usherin
基因别称
A930011D15Rik,A930037M10Rik,Gm676,Gm983,Mush2a,Ushrn
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_021408.3 | Ensembl: ENSMUST00000060479
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 8
敲除长度
~594 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1341292Mice homozygous for a knock-out allele display progressive retinal photoreceptor degeneration along with significantly reduced a- and b-wave amplitudes, and a moderate but nonprogressive high-frequency hearing loss associated with widespread loss of outer hair cells in the basal turn of the cochlea.
USH2A基因是人类基因组中一个重要的基因,其编码的蛋白称为“usherin”,是视网膜色素上皮细胞和感光细胞之间的连接蛋白,对维持视网膜结构的稳定性和感光细胞的正常功能至关重要。USH2A基因的突变与多种遗传性疾病相关,包括Usher综合征II型(USH2)和非综合征性视网膜色素变性(RP)。USH2是一种常染色体隐性遗传疾病,患者通常表现出视网膜色素变性和不同程度的听力损失。RP则是一种仅影响视网膜的疾病,患者最终会失去视力。

USH2A基因的cDNA序列非常长,共有15,606个碱基对,这使得传统的基因治疗手段如腺相关病毒(AAV)载体无法容纳整个基因序列进行递送。因此,研究人员正在探索其他方法,如反义寡核苷酸、基因组编辑和RNA编辑,以针对USH2A基因的特定区域进行治疗。这些方法中,反义寡核苷酸技术已经显示出在靶向USH2A基因外显子13上的致病变异方面的潜力[1]。

在USH2A基因的研究中,外显子13是关注的焦点,因为它在USH2A基因中携带的致病变异中占比最高。通过使用反义寡核苷酸技术,可以抑制突变外显子的表达,从而恢复正常的usherin蛋白功能。此外,基因组编辑技术如CRISPR/Cas9也被用于修正USH2A基因中的突变。例如,一项研究成功地使用CRISPR/Cas9技术产生了携带USH2A基因外显子12(人类外显子13的等位基因)的兔模型,该模型表现出与USH2A相关的视网膜退化和听力损失,为USH2A相关疾病的研究和治疗提供了新的动物模型[6]。

除了传统的基因治疗手段,研究人员还在探索使用非病毒载体进行基因扩增的策略。例如,使用包含全长USH2A编码序列的非病毒 episomal 向量,可以在人类细胞和USH2A患者来源的成纤维细胞中实现持续的转基因表达,并恢复usherin蛋白的功能[3]。

在USH2A基因突变的研究中,发现了许多新的突变,这些突变可能导致USH2或RP。例如,在一项针对中国患者的研究中,发现了230个USH2A基因的突变,其中90个是新的突变[2]。此外,研究还发现USH2患者携带的突变比RP患者更具破坏性,并且USH2患者比RP患者更早出现视觉功能的下降[2]。

USH2A基因的长异构体包含72个外显子,而短异构体包含21个外显子。在一项研究中,对USH2A基因的长异构体进行了筛选,发现了35个有害突变,包括17个无义突变、9个移码突变、5个剪接位点突变和4个小的内框缺失或插入[4]。此外,还发现USH2A基因的突变与角膜圆锥症(KC)有关,这表明USH2A基因突变可能影响多种眼部疾病[5]。

综上所述,USH2A基因的突变与多种眼部和听力相关的遗传性疾病有关。针对USH2A基因的治疗策略包括反义寡核苷酸、基因组编辑、RNA编辑和非病毒载体基因扩增等。这些方法在动物模型和细胞实验中显示出一定的治疗潜力,但仍需进一步研究和临床试验来验证其安全性和有效性。此外,USH2A基因突变的研究有助于深入了解这些疾病的发病机制,并为患者提供更准确的诊断和个性化的治疗方案。

参考文献:
1. Li, W Y, Sui, R F. . [Advances on gene therapy for USH2A exon 13 related inherited retinal dystrophy]. In [Zhonghua yan ke za zhi] Chinese journal of ophthalmology, 59, 1058-1064. doi:10.3760/cma.j.cn112142-20231024-00169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38061908/
2. Zhu, Tian, Chen, De-Fu, Wang, Lei, Jin, Zi-Bing, Sui, Ruifang. 2020. USH2A variants in Chinese patients with Usher syndrome type II and non-syndromic retinitis pigmentosa. In The British journal of ophthalmology, 105, 694-703. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-315786. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32675063/
3. Toms, Maria, Toualbi, Lyes, Almeida, Patrick V, Harbottle, Richard, Moosajee, Mariya. 2023. Successful large gene augmentation of USH2A with non-viral episomal vectors. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 31, 2755-2766. doi:10.1016/j.ymthe.2023.06.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37337429/
4. McGee, Terri L, Seyedahmadi, Babak Jian, Sweeney, Meredith O, Dryja, Thaddeus P, Berson, Eliot L. 2010. Novel mutations in the long isoform of the USH2A gene in patients with Usher syndrome type II or non-syndromic retinitis pigmentosa. In Journal of medical genetics, 47, 499-506. doi:10.1136/jmg.2009.075143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20507924/
5. Ahmed, Asif Naveed, Tahir, Raheel, Khan, Niamat, Sultan, Komal, Saleha, Shamim. 2021. USH2A gene variants cause Keratoconus and Usher syndrome phenotypes in Pakistani families. In BMC ophthalmology, 21, 191. doi:10.1186/s12886-021-01957-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33926394/
6. Nguyen, Van Phuc, Song, Jun, Prieskorn, Diane, Paulus, Yannis M, Yang, Dongshan. . USH2A Gene Mutations in Rabbits Lead to Progressive Retinal Degeneration and Hearing Loss. In Translational vision science & technology, 12, 26. doi:10.1167/tvst.12.2.26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36795064/