Tpmt-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Tpmt-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06425

品系全称

C57BL/6JCya-Tpmtem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-22017-Tpmt-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Tpmt-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06425) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
thiopurine methyltransferase
基因别称
-
染色体号
Chr 13 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_016785.2 | Ensembl: ENSMUST00000021806
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 4
敲除长度
~633 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:98812Homozygous and heterozygous mutation of this gene results in increased sensitivity to mercaptopurine.
Thiopurine methyltransferase(TPMT)是一种重要的酶,负责催化硫嘌呤类药物(如硫唑嘌呤、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)的代谢。TPMT活性在人群中表现出三模态分布,包括低、中、高甲基化活性。这种活性差异与TPMT基因的遗传多态性密切相关。TPMT基因位于染色体6p22.3,包含10个外显子和9个内含子。TPMT基因的突变会导致TPMT酶活性降低,从而影响硫嘌呤类药物的代谢和毒性。TPMT基因的突变包括点突变、插入/缺失突变和基因拷贝数变异等。其中,c.238G>C、c.460G>A和c.719A>G是常见的TPMT基因突变,这些突变会导致TPMT酶活性降低,从而增加硫嘌呤类药物的毒性风险。因此,TPMT基因检测对于指导硫嘌呤类药物的个体化用药具有重要意义。

在健康人群中,TPMT基因多态性具有显著的种族差异。例如,在委内瑞拉人群中,TPMT*1/*3A、TPMT*1/*3C和TPMT*1/*2基因型分别占4.0%、2.0%和0.7%[1]。这些发现支持在委内瑞拉患者接受硫嘌呤药物治疗前进行TPMT基因分型的必要性。此外,TPMT基因多态性还与硫嘌呤类药物的毒副作用密切相关。例如,TPMT*1/*3A和TPMT*1/*3C基因型与硫嘌呤类药物引起的血液系统毒性风险增加相关[1]。

除了TPMT基因,NUDT15基因也与硫嘌呤类药物的毒副作用相关。NUDT15基因编码的核苷酸二磷酸酶15(NUDT15)参与硫嘌呤类药物的代谢。NUDT15基因的突变会导致NUDT15酶活性降低,从而增加硫嘌呤类药物的毒性风险。在亚洲和西班牙裔人群中,NUDT15基因的突变频率较高,因此这些人群在接受硫嘌呤类药物时更容易出现毒副作用[2]。

除了基因多态性,DNA甲基化也是影响TPMT活性的重要因素。在儿童早期炎症性肠病(VEO-IBD)患者中,TPMT基因的DNA甲基化水平与硫嘌呤类药物的代谢和毒性相关。研究发现,TPMT基因下游邻近区域的CpG位点cg22736354的甲基化水平在VEO-IBD患者中较低,这导致硫嘌呤类药物的代谢减慢,从而增加毒性风险[3]。因此,TPMT基因的DNA甲基化水平可以作为预测硫嘌呤类药物毒性的指标。

除了基因多态性和DNA甲基化,TPMT基因的表达水平也与硫嘌呤类药物的代谢和毒性相关。在溃疡性结肠炎(UC)患者中,TPMT基因的表达水平与硫嘌呤类药物的治疗反应相关。研究发现,TPMT基因表达水平低于1的患者更容易出现不良反应,而表达水平超过1的患者则表现出良好的治疗反应[4]。此外,TPMT基因的表达水平还与TNF水平相关,TNF水平较高的患者更容易出现硫嘌呤类药物的非反应性[4]。

综上所述,TPMT基因在硫嘌呤类药物的代谢和毒性中发挥着重要作用。TPMT基因的多态性、DNA甲基化和表达水平都会影响TPMT酶活性,从而影响硫嘌呤类药物的代谢和毒性。因此,在临床实践中,对TPMT基因进行检测和评估对于指导硫嘌呤类药物的个体化用药具有重要意义。

参考文献:
1. Mora, Yuselin, Villegas, Cecilia, Mora, Yamile M, Moreno, Nancy. 2023. TPMT gene polymorphisms (c.238G>C, c.460G>A and c.719A>G) in a healthy Venezuelan population. In Pharmacogenomics, 24, 219-225. doi:10.2217/pgs-2022-0187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36946340/
2. Relling, Mary V, Schwab, Matthias, Whirl-Carrillo, Michelle, Schmiegelow, Kjeld, Yang, Jun J. 2019. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. In Clinical pharmacology and therapeutics, 105, 1095-1105. doi:10.1002/cpt.1304. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30447069/
3. Selvestrel, Davide, Stocco, Gabriele, Aloi, Marina, Decorti, Giuliana, Bramuzzo, Matteo. 2022. DNA methylation of the TPMT gene and azathioprine pharmacokinetics in children with very early onset inflammatory bowel disease. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 157, 113901. doi:10.1016/j.biopha.2022.113901. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36462311/
4. Ali, Noor, Abdulkareem, Rafid. . Pharmacogenetic Effect of Thiopurine Methyl Transferase (TPMT) Gene Expression and Serum TNF on the Imuran Response in Ulcerative Colitis (UC) Iraqi Patients. In Reports of biochemistry & molecular biology, 12, 438-447. doi:10.61186/rbmb.12.3.438. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38618257/