Top3a-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Top3a-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06414

品系全称

C57BL/6JCya-Top3aem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-21975-Top3a-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Top3a-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06414) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
topoisomerase (DNA) III alpha
基因别称
-
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_009410 | Ensembl: ENSMUST00000002891
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1197527Mice homozygous for a null allele die shortly after implantation and the induction of decidual reaction.
基因TOP3A,也称为Topoisomerase IIIα,属于Type IA家族的DNA拓扑异构酶,负责维持DNA的拓扑结构,参与DNA复制、重组和染色体的分离等过程。TOP3A在细胞中起着至关重要的作用,其功能缺陷会导致多种生物学过程异常,进而引发疾病。

TOP3A的功能包括解离双 Holliday 交叉、解旋和分离人类线粒体DNA(mtDNA)。研究表明,TOP3A突变会导致类似于Bloom综合征的疾病,这种疾病表现为生长迟缓、免疫缺陷、易患癌症等特征。在细胞和分子生物学研究中发现,TOP3A缺陷会导致姐妹染色单体交换增加和细胞增殖减少,而TOP3A的野生型或D479G突变型可以挽救这些改变。此外,TOP3A缺陷还会导致线粒体ATP生成和氧气消耗率降低,但只有TOP3A的野生型可以挽救这些改变。因此,TOP3A缺陷导致的Bloom样疾病可能主要与线粒体代谢受损有关[1]。

在儿童骨肉瘤中,TOP3A扩增和ATRX失活是相互排斥的事件。许多骨肉瘤通过替代性端粒延长(ALT)机制维持端粒长度,而ATRX基因的突变会抑制ALT。研究发现,大部分高分级儿童骨肉瘤使用ALT机制维持端粒长度,并且这些ALT肿瘤通常是ATRX野生型,而是携带扩增的17p11.2染色体区域,其中包含TOP3A。TOP3A在这些ALT肿瘤中过表达,并且TOP3A的过表达可以抵消ATRX介导的ALT抑制,而TOP3A的敲低可以破坏ATRX野生型细胞的ALT表型。因此,TOP3A是ALT的关键参与者,并且可能成为治疗骨肉瘤的潜在靶点[2]。

TOP3A还与急性髓系白血病(AML)相关。研究发现,一个成年AML患者的MLL基因与TOP3A基因融合,形成一个新的融合基因。这表明TOP3A可能参与AML的发生和发展[3]。

在癌症细胞中,下游基因(DoG)转录本是一类新兴的非编码RNA,其产生和表达可能受到调控。研究发现,DoG转录本的差异表达与肿瘤的发生和进展相关。DoG转录本的诱导是治疗结直肠癌细胞的一种拓扑异构酶I(TOP1)毒剂喜树碱和TOP1耗竭的后果。这表明DoG转录本和TOP1依赖性调节可能在癌症转录组多样性和调节中发挥重要作用[4]。

此外,研究表明,人类线粒体中存在两种拓扑异构酶,TOP1MT和TOP3A,它们共同参与mtDNA的复制和拓扑结构维持。TOP3A除了在mtDNA解旋中发挥作用外,还参与mtDNA的复制。TOP1MT和TOP3A的缺失会导致mtDNA表达失调,并且它们在体外促进转录延伸。这些结果表明,TOP3A和TOP1MT在mtDNA拓扑结构控制中起着分工合作的作用,这对于维持和表达人类mtDNA至关重要[5]。

在DNA复制过程中,人类TOP3A与DNA复制叉相关,并且TOP3A的“自陷”突变体会产生细胞TOP3A DNA切割复合物(TOP3Accs)。这些TOP3Accs会干扰复制,导致DNA损伤和基因组不稳定性。研究发现,SPARTAN(SPRTN)金属蛋白酶可以消化DNA-蛋白质交联(DPCs),而SPRTN缺陷的细胞中TOP3Accs水平升高,过表达SPRTN可以降低细胞TOP3Accs水平。此外,MRE11可以切割TOP3Accs,并且细胞周期决定了SPRTN-TDP2和ATM-MRE11途径的选择。这些结果表明,TOP3Accs修复机制对于确保正常的DNA复制至关重要[6]。

综上所述,基因TOP3A是一种重要的DNA拓扑异构酶,在细胞中起着至关重要的作用。TOP3A的功能缺陷会导致多种疾病,包括类似于Bloom综合征的疾病、骨肉瘤、AML等。此外,TOP3A还与癌症细胞的转录组和mtDNA拓扑结构维持相关。TOP3A的研究有助于深入理解DNA拓扑异构酶的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略[7][8]。

参考文献:
1. Jiang, Wenjun, Jia, Nan, Guo, Chaowan, Ogi, Tomoo, Zhang, Huiwen. 2021. Predominant cellular mitochondrial dysfunction in the TOP3A gene-caused Bloom syndrome-like disorder. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1867, 166106. doi:10.1016/j.bbadis.2021.166106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33631320/
2. de Nonneville, Alexandre, Salas, Sébastien, Bertucci, François, Reddel, Roger R, Géli, Vincent. 2022. TOP3A amplification and ATRX inactivation are mutually exclusive events in pediatric osteosarcomas using ALT. In EMBO molecular medicine, 14, e15859. doi:10.15252/emmm.202215859. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35920001/
3. Herbaux, Charles, Poulain, Stephanie, Meyer, Claus, Duthilleul, Patrick, Daudignon, Agnes. 2011. TOP3A, a new partner gene fused to MLL in an adult patient with de novo acute myeloid leukaemia. In British journal of haematology, 157, 128-31. doi:10.1111/j.1365-2141.2011.08908.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22050635/
4. Abe, Kouki, Maunze, Brian, Lopez, Pedro-Avila, Liu, Yaping, Lauberth, Shannon M. 2024. Downstream-of-gene (DoG) transcripts contribute to an imbalance in the cancer cell transcriptome. In Science advances, 10, eadh9613. doi:10.1126/sciadv.adh9613. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38959318/
5. Menger, Katja E, Chapman, James, Díaz-Maldonado, Héctor, Austin, Caroline A, Nicholls, Thomas J. . Two type I topoisomerases maintain DNA topology in human mitochondria. In Nucleic acids research, 50, 11154-11174. doi:10.1093/nar/gkac857. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36215039/
6. Saha, Liton Kumar, Saha, Sourav, Yang, Xi, Jo, Ukhyun, Pommier, Yves. 2023. Replication-associated formation and repair of human topoisomerase IIIα cleavage complexes. In Nature communications, 14, 1925. doi:10.1038/s41467-023-37498-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37024461/
7. Capranico, Giovanni, Marinello, Jessica, Chillemi, Giovanni. 2017. Type I DNA Topoisomerases. In Journal of medicinal chemistry, 60, 2169-2192. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00966. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28072526/
8. Broberg, Karin, Huynh, Elizabeth, Schläwicke Engström, Karin, Olsson, Håkan, Höglund, Mattias. 2009. Association between polymorphisms in RMI1, TOP3A, and BLM and risk of cancer, a case-control study. In BMC cancer, 9, 140. doi:10.1186/1471-2407-9-140. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432957/