Wapl-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Wapl-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-06333

品系全称

C57BL/6JCya-Waplem1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-218914-Wapl-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Wapl-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-06333) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
WAPL cohesin release factor
基因别称
A530089A20Rik,DIF-2,FOE,Wapal
染色体号
Chr 14 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001004436 | Ensembl: ENSMUST00000048263
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~4.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2675859Mice homozygous for a targeted allele exhibit prenatal lethality.
Wapl,全称Wings Apart-Like,是一种在真核生物中发现的蛋白质,它在维持基因组组织和基因表达调控方面发挥着关键作用。Wapl主要作为共济失调因子,负责从染色体臂上移除共济失调复合物,以便在分裂间期允许染色体的正确分离。此外,Wapl还在基因表达调控和三维基因组结构维持中发挥着重要作用[1]。

Wapl在基因表达调控中的作用是通过维持一个共济失调加载循环来实现的。共济失调复合物对于维持基因组组织和基因表达至关重要,但其具体作用在基因调控方面仍不清楚。研究发现,Wapl通过创建一个自由共济失调池,即共济失调周转过程,将其重新加载到细胞类型特定的结合位点上。这种周转过程对于维持启动子增强子环至关重要,并且Wapl与OCT4和SOX2等先驱转录因子的结合对于细胞类型特定位点的共济失调结合至关重要。因此,共济失调的周转过程在控制转录中起着重要作用,而共济失调加载和卸载的循环过程,而不是静态的共济失调结合,介导了启动子和增强子之间的相互作用,这对于基因调控至关重要[1]。

除了在基因表达调控中的作用,Wapl还在染色质环的折叠和基因表达之间存在着紧密的联系。研究发现,Wapl的表达被Pax5特异性地抑制,这促进了V基因的重排。在免疫球蛋白重链(Igh)位点的收缩过程中,Pax5通过招募多梳抑制复合物2来诱导Wapl启动子上的二价染色质,从而降低Wapl的表达。这种Wapl表达的降低导致染色体结构的全球性变化,表明V基因重排涉及整个基因组的结构变化[2]。

Wapl还与NIPBL相互作用,共同调节共济失调活性。研究发现,NIPBL和WAPL的共耗竭可以恢复大部分基因表达异常,这表明共济失调活性的改变可以通过移除其负调节因子WAPL或限制环挤出事件的物理屏障CTCF来功能性地补偿。这表明共济失调介导的染色质环和基因表达之间存在密切的关联[3]。

此外,Wapl的急性缺失对增强子启动子相互作用和转录的影响较小,这表明Wapl在短期维持大多数增强子启动子相互作用和基因表达方面并不是必需的。然而,共济失调缺失导致转录因子与染色质的结合减少,这表明共济失调可能有助于转录因子更有效地寻找和结合其靶标[4]。

Wapl还与CTCF相互作用,共同维持染色质环。研究发现,CTCF N端的一个片段与人类共济失调的SA2-SCC1亚基相互作用。这种相互作用对于CTCF锚定的环至关重要,并且有助于共济失调在CTCF结合位点的定位。此外,Wapl也具有一个与CTCF类似的基序,这表明Wapl可能参与染色质环的形成和调节[5]。

Wapl在肿瘤发生和进展中也发挥着重要作用。研究发现,Wapl的表达与宫颈癌的发生和进展相关。Wapl通过激活MACROD1,从而增加雌激素受体1(ESR1)的敏感性,并导致MYC和细胞周期蛋白D1的高表达,从而促进宫颈癌细胞的生长和增殖[6]。此外,Wapl的缺失可以部分纠正Nipbl+/-胚胎的基因表达异常和胚胎生长表型,这表明Wapl可能在人类疾病中发挥作用[7]。

综上所述,Wapl是一种重要的蛋白质,它在维持基因组组织、基因表达调控和染色质环的折叠中发挥着重要作用。Wapl通过与共济失调复合物、先驱转录因子和CTCF等蛋白质的相互作用,参与调节基因表达和三维基因组结构。此外,Wapl还与宫颈癌的发生和进展相关,并可能在人类疾病中发挥作用。因此,深入研究Wapl的生物学功能和机制对于理解基因表达调控和肿瘤发生机制具有重要意义。

参考文献:
1. Liu, Ning Qing, Maresca, Michela, van den Brand, Teun, Nora, Elphѐge P, de Wit, Elzo. 2020. WAPL maintains a cohesin loading cycle to preserve cell-type-specific distal gene regulation. In Nature genetics, 53, 100-109. doi:10.1038/s41588-020-00744-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33318687/
2. Hill, Louisa, Ebert, Anja, Jaritz, Markus, Peters, Jan-Michael, Busslinger, Meinrad. 2020. Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion. In Nature, 584, 142-147. doi:10.1038/s41586-020-2454-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32612238/
3. Luppino, Jennifer M, Field, Andrew, Nguyen, Son C, Adelman, Karen, Joyce, Eric F. 2022. Co-depletion of NIPBL and WAPL balance cohesin activity to correct gene misexpression. In PLoS genetics, 18, e1010528. doi:10.1371/journal.pgen.1010528. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36449519/
4. Hsieh, Tsung-Han S, Cattoglio, Claudia, Slobodyanyuk, Elena, Darzacq, Xavier, Tjian, Robert. 2022. Enhancer-promoter interactions and transcription are largely maintained upon acute loss of CTCF, cohesin, WAPL or YY1. In Nature genetics, 54, 1919-1932. doi:10.1038/s41588-022-01223-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36471071/
5. Li, Yan, Haarhuis, Judith H I, Sedeño Cacciatore, Ángela, Rowland, Benjamin D, Panne, Daniel. 2020. The structural basis for cohesin-CTCF-anchored loops. In Nature, 578, 472-476. doi:10.1038/s41586-019-1910-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31905366/
6. Cao, Li-Xian, Shen, Zhong-Fei, Pan, Wei-Wei. . [Research progress about Wapl gene]. In Sheng li ke xue jin zhan [Progress in physiology], 41, 27-30. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21417011/
7. Kumagai, Katsuyoshi, Takanashi, Masakatsu, Ohno, Shin-Ichiro, Oikawa, Kosuke, Kuroda, Masahiko. 2021. WAPL induces cervical intraepithelial neoplasia modulated with estrogen signaling without HPV E6/E7. In Oncogene, 40, 3695-3706. doi:10.1038/s41388-021-01787-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33947962/