Fam120a-flox 基因敲除小鼠

FAM120A，也称为OSSA/C9ORF10，是一种重要的RNA结合蛋白。它在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞生长、脂质合成、炎症反应、神经退行性疾病等。FAM120A与多种疾病的发生和发展密切相关，包括癌症、肥胖、神经退行性疾病等。

FAM120A在脂质合成中发挥重要作用。FAM120A作为一种转录共激活因子，连接了mTORC1依赖的基因调控程序，促进细胞生长和代谢。mTORC1激活的SRPK2磷酸化剪接因子SRSF1，增强其与FAM120A的结合。FAM120A直接与脂质合成转录因子SREBP1在活性启动子区相互作用，从而将新转录的脂质合成基因从RNA聚合酶II连接到SRSF1和U1-70K组成的RNA剪接机制。这种mTORC1调节的多蛋白复合物促进了脂质转录的有效剪接和稳定性，导致脂肪酸合成和癌细胞增殖[1]。

FAM120A与肥胖的发生和发展也密切相关。基因多态性与中国儿童肥胖的发生和发展相关。研究发现，携带rs11030104 AA基因型和rs10913469 C等位基因的个体，其肥胖的风险比携带rs11030104 G等位基因、rs11191580 C等位基因、rs11165675 A等位基因和rs543874 AA基因型的个体高4.3倍。此外，随着个体携带的风险基因型的数量增加，肥胖的风险也随之增加[2]。

FAM120A还与神经退行性疾病的发生和发展相关。研究发现，C9orf72基因中的六核苷酸重复扩张是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTLD）最常见的致病突变。尽管缺乏ATG起始密码子，但重复扩张在所有阅读框中都被翻译成二肽重复（DPR）蛋白，这些蛋白形成不溶性、泛素化的p62阳性聚集物，主要存在于大脑皮层和小脑中。为了特异性地分析DPR毒性和聚集，研究人员表达了来自含有起始密码子但缺乏大量GGGGCC重复的合成基因的DPR蛋白。Poly-Gly-Ala (GA)形成p62阳性的细胞质聚集物，抑制树突分支并诱导原代神经元的凋亡。定量质谱分析以鉴定与多聚GA共聚集的蛋白，揭示了泛素-蛋白酶体系统蛋白的显著富集。在与其他相互作用蛋白中，研究人员鉴定了运输因子Unc119，它已被证明与神经肌肉和轴突功能相关，作为多聚GA共聚集蛋白。值得注意的是，在神经元中表达多聚GA时，可溶性Unc119的水平显著降低，表明功能丧失机制。类似于多聚GA表达，Unc119敲低抑制树突分支并导致神经毒性。Unc119过表达部分挽救了多聚GA毒性，表明多聚GA表达导致Unc119功能丧失。在C9orf72患者中，Unc119在额叶皮层的9.5%的GA包涵体中可检测到，但在小脑中的GA包涵体中仅占1.6%，这是一个在很大程度上避免了神经退化的区域。部分含有Unc119包涵体的神经元显示出细胞质染色的丧失。Poly-GA诱导的Unc119功能丧失可能因此导致C9orf72 FTLD/ALS发病机制中具有DPR蛋白包涵体的神经元的选择性易损性[5]。

FAM120A与癌症的发生和发展也密切相关。研究发现，circFAM120A在肺癌细胞和肺癌组织中表达下调。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）及其下游基因在肺癌细胞中的表达增加，并增强了细胞的迁移能力。circRNA表达谱的全基因组分析显示，缺氧条件下，肺癌细胞中circRNA的表达谱发生了改变，其中circFAM120A的表达显著下调。circFAM120A可能参与肺癌的发生发展，有望成为肺癌缺氧的生物标志物[3]。此外，circFAM120A在反复种植失败（RIF）的发生中也发挥重要作用。circFAM120A在RIF患者的子宫内膜中的表达水平显著下调。circFAM120A的表达抑制了人子宫内膜基质细胞（hESCs）的蜕膜化。circFAM120A通过miR-29/ABHD5轴调节蜕膜化，从而参与RIF的发生[4]。

FAM120A的研究有助于深入理解RNA结合蛋白的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。