Tmem120a-flox 基因敲除小鼠

基因Tmem120a，也称为TACAN，是一种复杂的蛋白质，具有多种生理功能。Tmem120a是一种位于核被膜的跨膜蛋白，其在多种细胞类型中表达，但在脂肪细胞中表达尤为丰富。Tmem120a的功能包括调节离子通道、机械感觉、脂质代谢、脂肪细胞分化和先天免疫反应等。

在离子通道方面，Tmem120a最初被认为是一种参与机械感觉的离子通道，其敲低/敲除实验表明，Tmem120a可能对感知机械疼痛至关重要。然而，Tmem120a的离子通道功能随后受到质疑，因为尝试复制电生理实验的努力在很大程度上未能成功。尽管如此，Tmem120a似乎仍然通过抑制PIEZO2通道并改变动物模型中的触觉疼痛反应来影响机械感觉。此外，Tmem120a还被证明通过直接物理相互作用抑制多囊肾病蛋白2（PKD2）通道[1]。

在脂质代谢方面，Tmem120a的基因敲除导致脂肪细胞功能障碍，包括脂质代谢基因表达下调和肌肉基因表达上调。Tmem120a-/-小鼠，尤其是雌性小鼠，表现出类似人类家族性部分脂肪营养不良FPLD2的脂肪营养不良综合征，表现出胰岛素抵抗和代谢缺陷，这些缺陷在暴露于致肥胖饮食后显现出来。有趣的是，FPLD2患者中存在类似的基因组组织缺陷，这些患者携带编码核被膜蛋白LMNA的突变。这些数据表明，Tmem120a的基因组组织功能影响许多脂肪功能，其丧失可能导致脂肪代谢紊乱，包括一种基于miRNA的机制，可以解释人类脂肪营养不良中的肌肉肥大[3]。

在先天免疫反应方面，Tmem120a是一种抗病毒因子，通过STING激活发挥作用。Tmem120a过表达显著抑制Zika病毒（ZIKV）复制，而Tmem120a敲低则增加细胞系中的ZIKV感染。此外，Tmem120a敲除小鼠的Tmem120a基因敲除导致小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的ZIKV感染增加。机制上，Tmem120a的抗病毒活性依赖于STING，因为Tmem120a与STING相互作用，促进STING从内质网（ER）转移到ER-高尔基中间区室（ERGIC），并增强下游TBK1和IRF3的磷酸化，导致多种抗病毒细胞因子和干扰素刺激基因的表达[2]。

在脂肪细胞分化方面，TMEM120A和TMEM120B是两种核被膜跨膜蛋白，它们是Tmem120A和Tmem120B基因的旁系同源物。这些蛋白质在脂肪细胞中优先表达，并且在3T3-L1脂肪细胞分化过程中被诱导。敲低其中一个或另一个蛋白质会改变脂肪细胞分化所必需的几个基因的表达，例如Gata3、Fasn和Glut4，而同时敲低两者则会进一步影响Pparg和Adipoq。双敲低还增加了影响强度，例如，与对照组相比，通过药理学诱导的分化，Glut4水平降低了95%。因此，TMEM120A和TMEM120B的敲低单独或共同影响脂肪细胞分化/代谢，如通过Oil Red O和相干反斯托克斯拉曼散射显微镜（CARS）测量的脂质积累所示。核被膜通过核纤层A的突变与多种脂肪营养不良症有关；然而，核纤层A广泛表达。因此，Tmem120A和Tmem120B的脂肪特异性核被膜跨膜蛋白可能在脂肪营养不良症的组织特异性病理学中起辅助作用，也可能在肥胖的更广泛问题中起辅助作用[4]。

综上所述，Tmem120a是一种多功能蛋白质，参与调节离子通道、机械感觉、脂质代谢、脂肪细胞分化和先天免疫反应。Tmem120a的研究有助于我们更好地理解其在各种生理和病理过程中的作用，并为开发针对相关疾病的治疗方法提供新的思路和策略。