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L3mbtl2-flox 基因敲除小鼠

L3mbtl2-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

L3mbtl2-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-05861

品系全称

C57BL/6JCya-L3mbtl2em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-214669-L3mbtl2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： L3mbtl2-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-05861) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
L3MBTL2 polycomb repressive complex 1 subunit
基因别称
4732493N06Rik，M4mbt
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001289711.1 | Ensembl: ENSMUST00000174229
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~738 bp
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2443584Mice homozygous for a knock-out allele exhibit failure of the inner cell mass to form a normal primitive ectoderm capable of gastrulation leading to abnormal embryo development, embryonic growth arrest, and lethality during organogenesis.
更多信息
L3MBTL2，也称为Lethal(3)malignant brain tumor like 2，是一种多梳抑制复合物1（Polycomb Repressive Complex 1，PRC1）家族成员，它包含多个MBT结构域，这些结构域能够识别组蛋白上的甲基化赖氨酸，从而在基因表达调控中发挥重要作用。L3MBTL2通过与组蛋白结合，参与染色质重塑和基因沉默，影响细胞增殖、分化、发育和疾病发生等多种生物学过程。

L3MBTL2在神经母细胞瘤（NB）细胞中维持MYCN扩增的细胞增殖，通过沉默NRIP3和BRME1基因来实现。L3MBTL2的缺失抑制了NB细胞增殖，导致细胞周期停滞和γ-H2A.X的上调，并显著抑制异种移植瘤的形成。转录组分析显示，L3MBTL2的缺失导致细胞周期相关通路受到抑制，而分化相关通路被激活。BRME1和NRIP3基因的表达在L3MBTL2缺失后被显著上调，这表明L3MBTL2通过沉默这些基因来维持NB细胞的增殖[1]。

在精子发生过程中，L3MBTL2也发挥重要作用。L3MBTL2在睾丸中的精母细胞中高表达，其缺失导致精子数量减少、睾丸功能提前衰竭以及精子发生异常。RNA测序分析显示，L3MBTL2是一个转录抑制因子，但其缺失并没有导致与精子发生相关的基因发生显著变化。有趣的是，L3MBTL2的缺失导致精母细胞中的γH2AX沉积增加，并影响减数分裂过程中的交叉和联会。这些结果表明L3MBTL2在精子发生过程中发挥重要作用，特别是在染色质重塑方面[2]。

L3MBTL2的SUMO化修饰对于其靶基因的抑制具有重要意义。SUMO化修饰并没有影响L3MBTL2的转录抑制活性，也没有影响其与组蛋白尾部的结合。然而，L3MBTL2的SUMO化修饰可以平衡RING2和PR-DUB复合物建立的H2Aub1水平，从而促进其靶基因的抑制。此外，SUMO化的L3MBTL2可以与RBPJ直接相互作用，而RBPJ是Notch信号通路中的关键转录因子。L3MBTL2的缺失降低了RBPJ在Notch靶基因启动子区域的结合，这表明L3MBTL2的SUMO化修饰对于RBPJ的结合和Notch信号通路的调控具有重要意义[3,4]。

L3MBTL2与MGA和E2F6共同决定非典型PRC1.6复合体在基因组上的结合。MGA、L3MBTL2和E2F6在基因组上广泛共定位，而MGA的缺失导致PRC1.6复合体完全丧失结合能力。L3MBTL2和E2F6的缺失导致PRC1.6复合体在特定基因座上的结合发生变化，这表明不同亚基介导PRC1.6复合体在基因组上的结合。这些发现揭示了PRC1.6复合体的细胞类型和上下文特异性调控机制[5]。

L3MBTL2与组蛋白H2A的单一泛素化修饰协同作用，以建立抑制性染色质结构。L3MBTL2是PRC1L4复合体的组成部分，该复合体还包含PcG蛋白RING1、RING2和PCGF6/MBLR。PRC1L4介导的抑制需要L3MBTL2，它以一种组蛋白修饰独立的方式使染色质紧密。全基因组定位分析显示，L3MBTL2和E2F6同时结合数百个基因，主要位于转录起始位点附近。L3MBTL2的特异性RNA干扰导致靶基因表达增加，这些基因的H2A lysine 119单泛素化水平显著降低。这些发现强调了PcG/MBT协同作用，以在没有组蛋白赖氨酸甲基化标记的情况下建立抑制性染色质[6]。

L3MBTL2还与组蛋白脱乙酰酶HDAC3相互作用，共同介导组蛋白脱乙酰化和甲基化依赖的转录抑制。L3MBTL2通过其MBT结构域与HDAC3的组蛋白脱乙酰酶结构域特异性结合。体外肽结合实验显示，HDAC3与甲基化组蛋白-K20尾部和L3MBTL2特异性结合。HDAC3的缺失导致甲基化K20-H4水平降低以及乙酰化组蛋白H3水平升高，进而抑制L3MBTL2介导的转录抑制。这些结果表明L3MBTL2与HDAC3协同作用，通过组蛋白脱乙酰化和甲基化来调控基因表达[7]。

L3MBTL2作为MBT重复蛋白家族的成员，具有识别组蛋白甲基化状态的能力。L3MBTL2的第四个MBT结构域能够特异性识别低甲基化状态的组蛋白肽。高分辨率晶体结构分析揭示了L3MBTL2的四个MBT结构域的独特的非对称菱形结构，以及其结合机制。与L3MBTL2-H4K20me1复合物的结构解析表明，L3MBTL2缺乏特异性表面轮廓，这可能是该蛋白家族成员缺乏序列特异性的原因[8]。

L3MBTL2作为一种多梳抑制复合物家族成员，在多能干细胞和早期发育中发挥重要作用。L3MBTL2的缺失导致胚胎致死，胚胎干细胞（ES）细胞的增殖和分化异常。L3MBTL2通过招募一个类似于E2F6复合物的PRC1相关复合体来调控基因表达，该复合体包含G9A、Hdac1和Ring1b。L3MBTL2在靶基因上的存在与H3K9二甲基化、低组蛋白乙酰化和H2AK119泛素化相关。全基因组研究显示，L3MBTL2依赖的复合体主要调控那些不被典型PRC1和PRC2结合的基因。然而，一些发育调节因子被所有三种复合体的联合活性所抑制。这些发现揭示了L3MBTL2在ES细胞和早期发育中具有高度选择性和必要的作用[9]。

L3MBTL2与人类沉默中心（HUSH）复合物一起定位于染色质上，进行启动子特异性沉默。HUSH复合物是抑制HIV-1和其他逆转录病毒表达的关键因子。HUSH复合物被证明与DNA修复、mRNA加工和转录沉默蛋白相关，包括L3MBTL2，它是非典型多梳抑制复合物1.6（PRC1.6）的成员。PRC1.6的组件L3MBTL2和MGA被证明有助于HUSH复合物介导的沉默。PRC1.6被证明以启动子特异性方式沉默HUSH敏感的逆转录病毒。全基因组分析显示，PRC1.6和HUSH复合体在染色质上广泛共定位，主要位于活性启动子区域。这些研究为研究逆转录病毒的转录调控提供了新的工具，并揭示了HUSH复合体和PRC1.6之间的串扰[10]。

综上所述，L3MBTL2是一种重要的PRC1家族成员，参与染色质重塑和基因沉默，影响细胞增殖、分化、发育和疾病发生等多种生物学过程。L3MBTL2通过与组蛋白结合、与转录因子相互作用以及与其他PRC1复合体协同作用，调控基因表达和染色质结构。L3MBTL2的研究有助于深入理解染色质重塑和基因沉默的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Okada, Ryu, Takenobu, Hisanori, Satoh, Shunpei, Ohira, Miki, Kamijo, Takehiko. 2024. L3MBTL2 maintains MYCN-amplified neuroblastoma cell proliferation through silencing NRIP3 and BRME1 genes. In Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms, 29, 838-853. doi:10.1111/gtc.13148. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39189159/
2. Meng, Chenling, Liao, Jinyue, Zhao, Danfeng, Chan, Wai-Yee, Xia, Yin. 2019. L3MBTL2 regulates chromatin remodeling during spermatogenesis. In Cell death and differentiation, 26, 2194-2207. doi:10.1038/s41418-019-0283-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30760872/
3. Stielow, Christina, Stielow, Bastian, Finkernagel, Florian, Jarek, Michael, Suske, Guntram. 2013. SUMOylation of the polycomb group protein L3MBTL2 facilitates repression of its target genes. In Nucleic acids research, 42, 3044-58. doi:10.1093/nar/gkt1317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24369422/
4. Sotomska, Małgorzata, Liefke, Robert, Ferrante, Francesca, Oswald, Franz, Borggrefe, Tilman. 2021. SUMOylated non-canonical polycomb PRC1.6 complex as a prerequisite for recruitment of transcription factor RBPJ. In Epigenetics & chromatin, 14, 38. doi:10.1186/s13072-021-00412-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34332624/
5. Stielow, Bastian, Finkernagel, Florian, Stiewe, Thorsten, Nist, Andrea, Suske, Guntram. 2018. MGA, L3MBTL2 and E2F6 determine genomic binding of the non-canonical Polycomb repressive complex PRC1.6. In PLoS genetics, 14, e1007193. doi:10.1371/journal.pgen.1007193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29381691/
6. Trojer, Patrick, Cao, Alina R, Gao, Zhonghua, Farnham, Peggy J, Reinberg, Danny. . L3MBTL2 protein acts in concert with PcG protein-mediated monoubiquitination of H2A to establish a repressive chromatin structure. In Molecular cell, 42, 438-50. doi:10.1016/j.molcel.2011.04.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21596310/
7. Yoo, Jung-Yoon, Choi, Kyung-Chul, Kang, HeeBum, Lee, Ok-Hee, Yoon, Ho-Geun. 2010. Histone deacetylase 3 is selectively involved in L3MBTL2-mediated transcriptional repression. In FEBS letters, 584, 2225-30. doi:10.1016/j.febslet.2010.03.048. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20385135/
8. Guo, Yahong, Nady, Nataliya, Qi, Chao, Arrowsmith, Cheryl H, Min, Jinrong. 2009. Methylation-state-specific recognition of histones by the MBT repeat protein L3MBTL2. In Nucleic acids research, 37, 2204-10. doi:10.1093/nar/gkp086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19233876/
9. Qin, Jinzhong, Whyte, Warren A, Anderssen, Endre, Young, Richard A, Hock, Hanno. 2012. The polycomb group protein L3mbtl2 assembles an atypical PRC1-family complex that is essential in pluripotent stem cells and early development. In Cell stem cell, 11, 319-32. doi:10.1016/j.stem.2012.06.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22770845/
10. Rodríguez, Tomás C, Yurkovetskiy, Leonid, Nagalekshmi, Karthika, Sontheimer, Erik J, Luban, Jeremy. 2024. PRC1.6 localizes on chromatin with the human silencing hub (HUSH) complex for promoter-specific silencing. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.07.12.603173. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39026796/

资料下载

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