Tcea2-flox 基因敲除小鼠

Tcea2，也称为转录延伸因子S-II，是一种在人类细胞中表达的转录延伸因子。Tcea2基因主要在睾丸中表达，编码的蛋白与之前报道的转录延伸因子S-II基因编码的蛋白相似但有所区别。与之前报道的S-II基因相比，Tcea2基因含有内含子，所有外显子-内含子连接序列均符合GT/AG规则。Tcea2基因由七个外显子和六个内含子组成，总长度约为7 kb。Tcea2基因的5'端侧翼区域含有几个潜在的调控因子结合位点，这些位点在表达几乎普遍存在的S-II基因中并不全部存在[2]。

在基因组特征方面，小鼠的转录延伸因子S-II基因（Tcea1）的组织结构和小鼠睾丸特异性S-II基因（Tcea2）以及非洲爪蟾一般S-II基因（xTFIIS.oA）相同，但与人类S-II基因家族的组织结构不同。Tcea1基因由10个外显子组成，跨越大约30 kb。此外，还发现了一个加工假基因（Tcea1-ps1），其序列与S-II cDNAs高度同源，但开放阅读框内含有翻译终止密码子。连锁分析显示，Tcea1和Tcea1-ps1分别位于小鼠染色体1和15上[3]。

Tcea2基因在多种生物学过程中发挥作用，包括基因表达调控和转录相关DNA损伤的响应。例如，在BRCA1蛋白与Tcea2之间的遗传相互作用被发现，这表明Tcea2可能在BRCA1肿瘤抑制中发挥作用。BRCA1是一种乳腺癌和卵巢癌的抑制因子，其在转录相关DNA损伤的响应中发挥作用。具体而言，BRCA1在紫外线损伤后的转录重启以及防止或修复由稳定化的R环引起的损伤中发挥作用。这些功能可能是由BRCA1与一些新发现的相互作用蛋白一起实现的。BRCA1的一些相互作用蛋白的表达在乳腺癌和卵巢癌中反复异常[6]。

此外，Tcea2基因在多种疾病中发挥重要作用。在慢性肾病（CKD）中，Tcea2被确定为与CKD相关的32个潜在治疗靶标之一。这些蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用、基因本体（GO）和单细胞注释进行了探索，以了解其在CKD和肾脏功能中的潜在生物学作用。Tcea2基因的编码基因主要富集在免疫相关途径中，或呈现组织特异性、肾脏相关组织细胞和肾脏单细胞的特异性[1]。

在前列腺癌中，Tcea2被确定为与恩杂鲁胺、多西他赛和卡巴他赛耐药相关的候选基因之一。这些药物在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中具有重要的治疗作用，但耐药性是一个主要问题。通过基因组-wide CRISPR/Cas9敲除筛选，Tcea2被确定为cabazitaxel耐药性的候选基因之一。此外，在t(4;14)多发性骨髓瘤（MM）中，Tcea2被确定为与药物耐药性相关的下游靶基因之一。Aurora A激酶A抑制剂MLN8237与硼替佐米（BTZ）联合使用时，对t(4;14)阳性MM细胞具有显著的协同效应。Aurora A蛋白水平与NSD2水平呈正相关，Aurora A的获得和缺失功能相应地改变了NSD2蛋白和H3K36me2水平。机制上，Aurora A在S56残基处磷酸化NSD2，以保护该蛋白免受裂解和降解，从而Aurora A的甲基化和NSD2的磷酸化形成了双向正调控回路。在AURKA耗竭的MM细胞中，转录组分析确定了IL6R、STC2和TCEA2作为BTZ耐药性的下游靶基因。在临床上，这些基因的较高表达与MM患者的较差预后相关[4][5]。

在宫颈癌中，Tcea2被确定为20q臂上获得和过表达的基因之一。在>50%的浸润性宫颈癌中发现了20q的拷贝数增加（CNI），并在一部分肿瘤中确定了两个焦点扩增子，分别位于20q11.2和20q13.13。这些基因在细胞周期调节、核功能、病毒复制、甲基化和染色质重塑以及转录调节中发挥重要作用。这些发现表明，这些基因在宫颈癌的发生发展中发挥作用，为开发具有临床意义的生物标志物和分子治疗靶点提供了重要信息[7]。

综上所述，Tcea2基因是一种重要的转录延伸因子，参与调控基因表达和转录相关DNA损伤的响应。Tcea2基因在多种疾病中发挥重要作用，包括慢性肾病、前列腺癌、多发性骨髓瘤和宫颈癌。Tcea2基因的研究有助于深入理解转录调控和DNA损伤响应的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。