Nutm1-flox 基因敲除小鼠

Nutm1基因，全称为核睾丸癌基因1（Nuclear protein in testis midline carcinoma 1），是一种在睾丸癌中发现的核蛋白基因。Nutm1基因编码的蛋白在细胞核中发挥作用，其功能与细胞分化和肿瘤发生相关。Nutm1基因的突变或异常表达可能导致细胞增殖失控和肿瘤形成。

Nutm1基因在多种肿瘤类型中存在异常表达或融合。Nutm1基因的融合通常涉及染色体易位，形成Nutm1基因与其他基因的融合蛋白，如BRD4::Nutm1融合基因。BRD4::Nutm1融合基因在NUT癌（NC）中起着重要作用。NUT癌是一种侵袭性很强的癌症，目前尚无有效的治疗方法。约70%的NUT癌与染色体易位事件相关，这些易位事件导致BRD4::Nutm1融合基因的形成。BRD4::Nutm1融合基因在细胞系中异位表达时具有细胞毒性，因此研究人员一直在探索该融合基因是否能够启动NUT癌。

Zheng等人（2024）首次报道了一种NUT癌的遗传工程小鼠模型，该模型在体内复制了人类t(15;19)染色体易位。他们发现，小鼠t(2;17)同源染色体易位形成的Brd4::Nutm1融合基因能够诱导小鼠发生侵袭性癌变。这些肿瘤具有与人NUT癌相似的病理学和分子特征，包括未分化细胞的富集。与人类NUT癌的发病报告相似，Brd4::Nutm1能够从广泛的组织中诱导NUT癌，并具有强烈的表型变异性。BRD4::NUTM1的持续诱导未分化癌变表明其具有强烈的重编程活性。新的小鼠模型为NUT癌提供了关键的先临床模型，这将有助于更好地了解和治疗NUT癌[1]。

Dickson等人（2018）对NUTM1融合基因阳性的未分化软组织肿瘤进行了研究。他们发现，NUTM1融合基因存在于多种软组织和内脏肿瘤中，包括肢体软组织、肾脏、胃和大脑。这些肿瘤在形态学上具有异质性，由未分化的圆形上皮样细胞和横纹肌样细胞组成。下一代测序结果显示了多种融合，包括BRD4-NUTM1、BRD3-NUTM1、MXD1-NUTM1和BCORL1-NUTM1。荧光原位杂交验证了NUTM1和融合基因的存在。这项研究表明，NUT相关肿瘤跨越了中线，并占软组织和内脏发生的原始肿瘤的一部分[2]。

McEvoy等人（2020）对NUTM1重排肿瘤进行了综述，指出NUTM1重排肿瘤不仅仅局限于儿童和青少年中线器官的未分化癌。他们发现，NUTM1重排肿瘤包括多种类型的肿瘤，如肉瘤样肿瘤、汗腺癌和急性淋巴细胞白血病（ALL）。这些肿瘤的命名学往往与融合伙伴的功能分类相关，表明每种NUTM1重排肿瘤可能具有不同的致癌机制。NUTM1重排肿瘤的分类、临床行为和治疗选择可能最好根据NUTM1融合伙伴来确定，而不是根据肿瘤的形态学或免疫组织化学特征[3]。

Agaimy等人（2020）报道了两个外耳道癌病例，这两个病例具有汗腺癌的特征，并且携带YAP1-NUTM1基因融合。这些病例代表了NUT重排头颈恶性肿瘤谱系的新贡献。这种附属性癌变不应仅根据NUT免疫反应性与高度致命的NUT癌混淆[4]。

Davis等人（2023）对急性淋巴细胞白血病（ALL）的分子亚型和治疗方法进行了综述。他们指出，NUTM1重排在ALL中存在，并且是ALL的一种新型分子亚型。NUTM1重排的ALL可能具有不同的临床特征和治疗反应，需要进一步研究和探索[5]。

Wangsiricharoen等人（2023）报道了三个具有MGA::NUTM1融合的肉瘤病例。这些病例表明，MGA::NUTM1融合在NUTM1重排肉瘤中具有特征性的形态学、免疫组织化学和分子遗传学特征。MGA::NUTM1肉瘤通常表现出玻璃样变性的间质，伴有类似石棉纤维的胶原或胶原玫瑰花结，以及单形的圆形、上皮样或梭形细胞形态。NUT免疫组织化学和分子检测有助于确认诊断[6]。

De Leonardis等人（2024）报道了一例儿童胸部NUT癌，该病例具有一种新的NUTM1重排。这例病例在接受多模式治疗后获得了成功，并在诊断后30个月仍然处于持续完全缓解状态。这表明，对于NUTM1重排的肿瘤，即使是非常罕见的类型，也可能存在有效的治疗方法[7]。

Durall等人（2023）创建了一个遗传工程小鼠模型，该模型在体内形成Brd4::Nutm1融合基因。该模型显示完全的疾病渗透性，肿瘤从鳞状上皮中产生，并且所有小鼠最终死于该病。GEMM肿瘤与人NUT癌（hNC）非常相似，表现为未分化的鳞状细胞癌，具有高MYC表达，并转移到实质器官和区域淋巴结。GEMM肿瘤和细胞系的转录组和表观遗传景观保留了原发性GEMM肿瘤的关键特征。重要的是，GEMM肿瘤和细胞系转录组与人NUT癌进行了共分类。BRD4-NUT也阻止了mNC的分化并维持了其生长。GEMM原发性肿瘤和细胞系形成了大型的H3K27ac富集区域，称为巨区域，这些区域始终与NUT癌定义的原癌基因Myc和Trp63的表达相关。小分子BET溴结构域抑制（BETi）mNC诱导分化并抑制生长，并延长了NUT癌GEMM的存活期。总的来说，NC GEMM中的肿瘤形成是BRD4-NUT单独能够强烈驱动鳞状祖细胞恶性转化的决定性证据。开发一个与人疾病密切相似的免疫健全的NUT癌模型，为机制和先临床研究提供了宝贵的全球资源，以改善这种无法治愈的疾病的治疗[8]。

Yuan等人（2021）发现了一种新的AVEN-NUTM1融合基因，存在于急性髓细胞白血病中。这表明NUTM1重排在急性髓细胞白血病中也可能发挥作用[9]。

Van Treeck等人（2021）报道了五个NUTM1重排的结直肠肉瘤病例。这些肿瘤在临床病理学和遗传学上具有特征性，并且预后不良。NUTM1重排的结直肠肉瘤可能是一种新的NUTM1重排肿瘤亚型，需要进一步研究和探索[10]。

综上所述，Nutm1基因在多种肿瘤类型中存在异常表达或融合，特别是BRD4::Nutm1融合基因在NUT癌中起着重要作用。NUTM1重排肿瘤不仅仅局限于中线器官的未分化癌，还存在于多种软组织和内脏肿瘤中。NUTM1重排肿瘤的分类、临床行为和治疗选择可能最好根据NUTM1融合伙伴来确定，而不是根据肿瘤的形态学或免疫组织化学特征。未来，需要进一步研究和探索NUTM1重排肿瘤的致病机制和治疗方法，以改善患者的预后。