智鼠故事 
C57BL/6JCya-Dstykem1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Dstyk-flox
产品编号：
S-CKO-05721
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Dstyk-flox mice (Strain S-CKO-05721) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Dstykem1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-213452-Dstyk-B6J-VA
产品编号
S-CKO-05721
基因名
Dstyk
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Ripk5；C820013G01；A930019K20Rik；C430014H23Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1925064 Homozygous knockout results in impaired spatial learning.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Dstyk位于小鼠的1号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Dstyk基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
基因研究概述
Dstyk，也称为双重丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，是一种重要的蛋白质激酶。Dstyk在细胞内主要位于晚期内涵体/溶酶体区室，参与溶酶体生物发生和功能。Dstyk突变可导致多种疾病，包括先天性脊柱侧凸、泌尿系统缺陷、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。
Dstyk突变可导致先天性脊柱侧凸样脊椎畸形，这是由于Dstyk突变导致中胚层鞘形成异常和轴向骨骼分割异常，进而导致中胚层囊泡生物发生失调和中胚层功能异常。进一步研究表明，Dstyk参与溶酶体生物发生，通过mTORC1依赖性抑制TFEB核易位，进而影响中胚层囊泡和溶酶体生物发生。mTORC1活性抑制可以挽救中胚层囊泡生物发生和中胚层鞘形成异常，从而改善先天性脊柱侧凸样脊椎畸形[1]。
Dstyk基因突变与泌尿系统缺陷有关。Dstyk在成熟上皮组织中高度表达，定位于细胞膜上。Dstyk敲低在斑马鱼中导致多个器官的发育缺陷，提示Dstyk可能参与成纤维细胞生长因子（FGF）信号通路。Dstyk与FGF受体在输尿管芽和生后肾间质中共定位。人类胚胎肾细胞中Dstyk敲低抑制FGF刺激的细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，ERK是受体酪氨酸激酶下游的主要信号。在先天性异常的肾脏或泌尿道患者中检测到独立的Dstyk突变，表明Dstyk是人类泌尿道发育的主要决定因素，下游FGF信号通路[2,8]。
Dstyk的缺失可激活Wnt/β-连环蛋白信号通路和糖酵解，促进肺癌的发生。Dstyk缺失导致Wnt/β-连环蛋白信号通路激活，上调其靶基因乳酸脱氢酶（LDHA）的表达，进而升高乳酸水平。Dstyk磷酸化β-连环蛋白的N端结构域，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，抑制细胞生长、集落形成和肿瘤发生。Dstyk在肺癌组织中下调，其表达与肺腺癌患者的生存率呈正相关[3]。
Dstyk在乳腺癌化疗耐药性中发挥重要作用。三阴性乳腺癌（TNBC）细胞在长期化疗药物处理后，Dstyk表达显著升高。Dstyk敲低导致耐药细胞在药物治疗后发生细胞凋亡。Dstyk敲低还促进化疗药物诱导的肿瘤细胞死亡。这些发现表明Dstyk在TNBC细胞化疗耐药性中发挥重要作用，可能是TNBC治疗的新靶点[4]。
Dstyk直接磷酸化STING Ser366，促进STING信号通路的激活。STING是先天免疫通路激活的关键因子，其激活需要STING转位和磷酸化。TBK1促进STING后高尔基体转运，从而促进DSTYK和STING的相互作用。DSTYK和TBK1均可促进STING在晚期内涵体上的磷酸化。在DSTYK敲除小鼠模型中，DSTYK缺失导致STING信号通路激活减少，小鼠更容易感染DNA病毒。这些发现揭示了DSTYK在晚期内涵体上磷酸化STING的新的细胞功能，为STING信号通路激活机制提供了新的见解[5]。
Dstyk缺失与先天性泌尿系统异常有关，其遗传外显率低，表达可变性。Dstyk缺失可导致阻塞性尿路疾病，在C57BL/6J和FVB/NJ Dstyk-/-小鼠中，其外显率约为20%至25%。在C3H/HeJ突变体中，其表型外显率增加到约40%，严重程度为轻至中度。对携带罕见SSV的原始家族的重新分析表明，其外显率低（43.8%），没有CAKUT的替代遗传原因。LOF DSTYK变异体负荷在CAKUT和癫痫患者中显著增加，与对照相比，英国生物银行（UKBB）数据的全表型关联研究支持与神经疾病相关。这些数据支持DSTYK LOF变异体与CAKUT的因果关系，并强调了进行大规模测序研究（此处>200,000例）以准确评估基因和变异体对低外显率性状的因果关系的必要性[6]。
Dstyk通过上皮-间质转化（EMT）促进结直肠癌的转移和化疗耐药性。Dstyk促进TGF-β诱导的EMT和随后的化疗耐药性。Dstyk敲低显著减弱TGF-β诱导的EMT和化疗耐药性。根据基因表达综合数据库（GEO）数据库，Dstyk的表达不仅与TGF-β的表达呈正相关，而且与结直肠癌患者的死亡率呈正相关。患者转移性结直肠癌样本中Dstyk的表达显著高于原发性结直肠癌样本。在动物模型中，化疗药物治疗对Dstyk敲除肿瘤的生长抑制作用比对照组肿瘤更有效。这些发现表明Dstyk是调节TGF-β介导的EMT和化疗耐药性的新型蛋白激酶，是结直肠癌治疗的潜在靶点[7]。
综上所述，Dstyk是一种重要的蛋白质激酶，参与溶酶体生物发生和功能，在多种疾病中发挥重要作用，包括先天性脊柱侧凸、泌尿系统缺陷、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。Dstyk的突变和表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关，为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Sun, Xianding, Zhou, Yang, Zhang, Ruobin, Luo, Lingfei, Chen, Lin. 2020. Dstyk mutation leads to congenital scoliosis-like vertebral malformations in zebrafish via dysregulated mTORC1/TFEB pathway. In Nature communications, 11, 479. doi:10.1038/s41467-019-14169-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31980602/
2. Payton, Sarah. 2013. Genetics: DSTYK gene linked to urinary tract defects. In Nature reviews. Urology, 10, 492. doi:10.1038/nrurol.2013.171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23917117/
3. Zhong, Chenxi, Chen, Ming, Chen, Yu, Yao, Feng, Fang, Wentao. 2021. Loss of DSTYK activates Wnt/β-catenin signaling and glycolysis in lung adenocarcinoma. In Cell death & disease, 12, 1122. doi:10.1038/s41419-021-04385-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34853310/
4. Ogbu, Stella C, Rojas, Samuel, Weaver, John, Yao, Zhi Q, Jiang, Yong. 2021. DSTYK Enhances Chemoresistance in Triple-Negative Breast Cancer Cells. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11010097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35011659/
5. Dong, Hao, Zhang, Heng, Song, Pu, Hu, Yuan, Chen, Danying. 2025. DSTYK phosphorylates STING at late endosomes to promote STING signaling. In EMBO reports, 26, 1620-1646. doi:10.1038/s44319-025-00394-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39979465/
6. Martino, Jeremiah, Liu, Qingxue, Vukojevic, Katarina, Gharavi, Ali G, Sanna-Cherchi, Simone. 2023. Mouse and human studies support DSTYK loss of function as a low-penetrance and variable expressivity risk factor for congenital urinary tract anomalies. In Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 25, 100983. doi:10.1016/j.gim.2023.100983. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37746849/
7. Zhang, Jinyu, Miller, Zachary, Musich, Phillip R, Howe, Philip H, Jiang, Yong. 2020. DSTYK Promotes Metastasis and Chemoresistance via EMT in Colorectal Cancer. In Frontiers in pharmacology, 11, 1250. doi:10.3389/fphar.2020.01250. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32982725/
8. Sanna-Cherchi, Simone, Sampogna, Rosemary V, Papeta, Natalia, Ghiggeri, Gian Marco, Gharavi, Ali G. 2013. Mutations in DSTYK and dominant urinary tract malformations. In The New England journal of medicine, 369, 621-9. doi:10.1056/NEJMoa1214479. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23862974/
