Taf1b-flox 基因敲除小鼠

TAF1B，也称为TAF(I)63，是人类Pol I基本转录因子SL1的亚基之一。SL1对于RNA聚合酶I在I类启动子上开始rRNA合成至关重要。TAF1B与TBP（TATA框结合蛋白）和其他两个TAF亚基（TAF(I)48和TAF(I)110）一起，构成了SL1复合物。TAF1B在结构上与TFIIB/TFIIB样蛋白相关，具有预测的氨基末端锌带和细胞周期样折叠结构域。SL1除了对于Pol I募集到核糖体RNA基因启动子至关重要外，还通过TAF1B在聚合酶募集后发挥关键作用。这表明，TFIIB相关蛋白在Pol I转录中的前起始复合物组装和聚合酶募集后事件中发挥作用，突出了真核Pol I、II、III和古菌转录机制之间的相似性[1]。

在癌症研究中，TAF1B也表现出重要作用。在胃腺癌（STAD）中，TAF1B的表达与不良预后相关。敲低TAF1B可以有效地抑制STAD细胞的增殖和生存，无论是在体外还是在体内。TAF1B敲低还可能诱导核仁应激，并促进STAD细胞中c-MYC的降解。此外，TAF1B的耗竭损害了rRNA基因的转录和加工，导致核糖体生物合成减少。这些发现表明，TAF1B可能成为STAD的潜在治疗靶点，并强调了核糖体生物合成在癌症进展中的重要性[2]。

在基因组定位方面，人类基因TAF1A、TAF1B和TAF1C分别编码SL1的TAF(I)48、TAF(I)63和TAF(I)110亚基。这些基因在人类基因组中作为单拷贝存在，并定位在不同的染色体上。TAF1B和TAF1C基因转录成多种RNA，这可能导致产生具有不同激活潜力的SL1变体亚型[3]。

在结直肠癌中，TAF1B也被发现是微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤中的突变靶点。除了TAF1B之外，MARCKS和FLJ11383也被认为是结直肠癌中潜在的突变靶点。这些基因的突变频率非常高，双等位基因突变和预测的蛋白质产物截断表明，MARCKS、FLJ11383和TAF1B的突变在MSI-H结直肠癌的发生中发挥作用[4]。

在核糖体生物合成的调控中，TAF1B同样发挥重要作用。在Drosophila melanogaster中，一些rDNA重复包含R2转座子的插入，这些插入通常被沉默，但R2表达可能在rDNA拷贝数减少的细胞中具有益处。研究发现，R2插入的rDNA单位富含HP1a和H3K9me3抑制标记，而破坏异染色质成分会稍微影响它们的沉默。令人惊讶的是，当缺乏Udd（Under-developed）或其他SL1样复合物亚基（TAF1b和TAF1c样）时，卵巢生殖细胞中R2插入的rRNA基因显著上调。R2插入的rRNA基因的去抑制伴随着H3K9me3和HP1a富集的减少。这表明，SL1样复合物功能的损害影响了对完整rDNA单位的选择性激活机制，这与异染色质形成竞争。此外，R2的去抑制可能是一种对受损rRNA合成的适应性反应[5]。

在干细胞谱系中，rRNA转录的变化会影响增殖和细胞命运。在Drosophila中，RNA聚合酶I（Pol I）调节复合物由Udd、TAF1B和TAF1C样因子组成。udd或TAF1B的破坏会导致卵巢生殖干细胞（GSC）增殖减少。女性GSC显示高水平的rRNA转录，Udd在GSC中的富集程度高于其分化的女儿细胞。增加Pol I转录会延迟分化，而减少rRNA生产会导致多细胞囊肿形成相关的形态学变化，并特异性降低骨形态发生蛋白（BMP）途径成分Mad的表达。这些发现表明，调节rRNA合成可以促进女性Drosophila GSC及其女儿细胞的细胞命运、生长和增殖的变化[6]。

综上所述，TAF1B在真核细胞中参与调控RNA聚合酶I的转录过程，对于核糖体RNA的合成至关重要。TAF1B在维持细胞增殖和核糖体生物合成中发挥关键作用，其功能的改变与癌症发生和发展相关。TAF1B的突变和表达水平的变化可能在癌症治疗中具有潜在的治疗价值。此外，TAF1B的研究有助于我们更好地理解真核转录机制和细胞命运调控的分子机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。