Fbxl21,也称为F-box and leucine-rich repeat protein 21,是一种编码F-box蛋白的基因,F-box蛋白是SCF(Skp1-Cullin1-F-box)E3泛素连接酶复合体的重要组成部分。F-box蛋白负责招募特定的底物蛋白到E3连接酶复合体上,使其被泛素化并最终被蛋白酶体降解。Fbxl21在哺乳动物的生物钟调控中起着重要作用,它能够与Cry1蛋白结合并对其进行泛素化,从而调节生物钟的周期性。
研究发现,Fbxl21基因的突变或缺失会导致小鼠的昼夜节律紊乱,表现为活动节律的周期性变长或变短。Fbxl21蛋白主要定位于细胞质中,与细胞核中的Fbxl3蛋白形成竞争关系,共同调控Cry1蛋白的降解。Fbxl3蛋白能够快速降解Cry1蛋白,而Fbxl21蛋白则能够稳定Cry1蛋白,从而延长生物钟的周期。Fbxl21蛋白的表达具有组织特异性,在哺乳动物的主生物钟——下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nuclei, SCN)中表达较高,并在SCN中呈现出明显的昼夜节律变化[4]。
Fbxl21基因在进化过程中显示出与物种寿命和体重之间的相关性。研究发现,在Euarchontoglires超目中,Fbxl21基因的保守性较低,其基因变异率与物种寿命和体重之间呈显著正相关。而在Laurasiatheria超目中,Fbxl21基因的保守性与物种寿命和体重之间没有显著相关性[1]。此外,Fbxl21基因的氨基酸组成也与物种寿命相关,例如,Fbxl21蛋白在Cry结合域的第19位氨基酸发生天冬酰胺取代时,与物种寿命呈正相关[1]。
Fbxl21基因除了在生物钟调控中发挥作用外,还与肌肉发育和骨骼肌结构相关。研究发现,Fbxl21基因通过泛素化肌节蛋白Myozenin1(MYOZ1)并促进其降解,进而影响肌纤维直径和肌肉功能。Fbxl21基因敲除小鼠的肌纤维直径减小,肌肉功能受损。此外,Fbxl21基因的缺失还会导致NFAT2核定位水平降低,进而影响肌肉分化和NFAT靶基因的表达[2]。
Fbxl21基因还与长寿相关。研究发现,在长寿的Cane corso纯种犬中,Fbxl21基因存在一个长寿相关的单核苷酸多态性(SNP),该SNP导致Fbxl21蛋白中的色氨酸取代了精氨酸。此外,Fbxl21基因的变异还与IgA肾病相关,Fbxl21基因的常见变异与IgA肾病的发生风险相关[3,5]。
综上所述,Fbxl21基因在哺乳动物的生物钟调控、肌肉发育和骨骼肌结构、长寿和疾病发生等方面发挥着重要作用。Fbxl21基因的突变或缺失会导致昼夜节律紊乱、肌肉功能受损等表型。Fbxl21基因的表达和功能受到多种因素的调控,包括基因变异、组织特异性表达和昼夜节律变化等。深入研究Fbxl21基因的功能和调控机制,有助于揭示其在生物学过程中的作用和疾病发生机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Lyubetsky, Vassily A, Shilovsky, Gregory A, Yang, Jian-Rong, Seliverstov, Alexandr V, Zverkov, Oleg A. 2024. The Change Rate of the Fbxl21 Gene and the Amino Acid Composition of Its Protein Correlate with the Species-Specific Lifespan in Placental Mammals. In Biology, 13, . doi:10.3390/biology13100792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39452101/
2. Lim, Ji Ye, Kim, Eunju, Douglas, Collin M, Esser, Karyn A, Yoo, Seung-Hee. 2022. The circadian E3 ligase FBXL21 regulates myoblast differentiation and sarcomere architecture via MYOZ1 ubiquitination and NFAT signaling. In PLoS genetics, 18, e1010574. doi:10.1371/journal.pgen.1010574. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36574402/
3. Korec, Evžen, Ungrová, Lenka, Hejnar, Jiří, Grieblová, Adéla. 2022. Four novel genes associated with longevity found in Cane corso purebred dogs. In BMC veterinary research, 18, 188. doi:10.1186/s12917-022-03290-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35590325/
4. Dardente, Hugues, Mendoza, Jorge, Fustin, Jean-Michel, Challet, Etienne, Hazlerigg, David G. 2008. Implication of the F-Box Protein FBXL21 in circadian pacemaker function in mammals. In PloS one, 3, e3530. doi:10.1371/journal.pone.0003530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18953409/
5. Zhou, Xu-Jie, Tsoi, Lam C, Hu, Yong, Xu, Hu-Ji, Zhang, Hong. 2021. Exome Chip Analyses and Genetic Risk for IgA Nephropathy among Han Chinese. In Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 16, 213-224. doi:10.2215/CJN.06910520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33462083/