Evi5l(ecotropic viral integration site 5-like)是一种编码RabGAP(Rab GTPase激活蛋白)的基因。RabGAPs是调节Rab GTPases活性的蛋白质,而Rab GTPases是一类小的GTP结合蛋白,在细胞内囊泡运输中起着关键作用。Evi5l已被证明在多种细胞过程中发挥作用,包括细胞生长、细胞周期调控和细胞凋亡。此外,Evi5l的表达与多种疾病的发生和发展有关,如癌症、神经发育障碍和代谢性疾病。
在神经发育方面,Evi5l的表达受到Tgifs(TGF-β诱导的转录因子)的调控。Tgifs是一种转录因子,在神经管发育和左右不对称形成中起关键作用。小鼠胚胎中Tgifs的缺失导致全前脑和左右不对称缺陷。为了确定Tgifs功能缺失在胚胎发生过程中影响的途径,研究人员对全小鼠胚胎进行了转录组分析。结果显示,Evi5l的表达在Tgif1和Tgif2缺失的胚胎和双缺失小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中增加。在人类视网膜色素上皮细胞系中敲低Tgifs也增加了EVI5L的表达。研究还发现,TGIF1结合于人类和鼠类Evi5l基因5'端的一个保守的TGIF位点,并抑制Evi5l的表达。在缺乏Tgifs的原始MEFs中,具有初级纤毛的细胞数量显著减少,并且对Shh(sonic hedgehog)信号通路激活的转录反应也降低。降低Evi5l的表达可以部分恢复纤毛数量和对Shh信号通路激活的转录反应。这表明Tgifs调节纤毛形成,Evi5l介导了至少部分这种效应[1]。
在乳腺发育方面,Evi5l的表达受到miR-574-5p和circRNA-006258的调控。miR-574-5p能够下调EVI5L的表达,而circRNA-006258通过吸附miR-574-5p来缓解这种抑制作用。EVI5L通过激活Rab23/ITGB1/TIAM1/Rac1-TGF-β/Smad信号通路,抑制细胞生长并促进细胞凋亡。此外,EVI5L还能激活PI3K/AKT-mTOR信号通路,促进三酰甘油(TAG)和β-酪蛋白的产生。因此,circRNA-006258/miR-574-5p/EVI5L轴通过吸附miR-574-5p来调节乳腺上皮细胞(GMECs)的细胞生长和乳汁合成[2]。
在肺动脉高压方面,Evi5l被确定为与代谢综合征相关的潜在诊断基因。研究人员通过生物信息学和机器学习算法,在IPAH(特发性肺动脉高压)和MS(代谢综合征)患者中鉴定了11个免疫和代谢相关的潜在诊断基因,其中包括Evi5l。这些基因的异常表达可能与IPAH的发病机制有关。此外,研究人员还发现了IPAH中异常的免疫细胞,并对其进行了讨论[3]。
在细胞运输方面,Evi5l与Rab23相互作用。Rab23是Shh信号通路的一个拮抗剂,而Shh信号通路的调节依赖于初级纤毛的正常功能。Evi5l作为一种Rab23 GTPase-激活蛋白,其过表达导致纤毛形成减少。研究发现,野生型Rab23和持续活化的Rab23 Q68L突变体在初级纤毛中富集。在Rab23耗尽的细胞中,Kif17(一种已知的纤毛靶向货物)的纤毛定位受到破坏。共免疫沉淀和亲和结合研究显示,Rab23与Kif17和importin β2(Kif17纤毛进口载体)形成一个复合物,表明Kif17需要与Rab23等调节蛋白结合才能进行纤毛运输。尽管纤毛-细胞质梯度中的核Ran对于调节Kif17的纤毛运输是必需的,但Rab23和Ran在调节Kif17纤毛入口方面似乎起着不同的作用。这些发现揭示了一个 previously 未知的Rab23效应物,并展示了Rab23如何介导Kif17向初级纤毛的运输[4]。
在尿路结石方面,Evi5l的表达在草酸钙结石患者尿液中发生变化。研究人员通过微阵列分析,发现与正常人群相比,草酸钙结石患者尿液中存在9个差异表达的miRNA、883个差异表达的mRNA和1002个差异表达的lncRNA。GO分析表明,大多数ceRNA网络中的mRNA富集在呼吸爆发、线粒体自噬调节和蛋白激酶调节活性等生物学过程中。KEGG通路分析表明,这些基因在戊糖磷酸途径、甘油酸和二羧酸代谢以及JAK-STAT信号通路中发挥重要作用。在NaOx处理的HK-2细胞中,5个miRNA、4个mRNA和6个lncRNA的表达变化与微阵列结果一致。这些差异表达的miRNA、mRNA和lncRNA可能参与多种信号通路的变异或代谢和激酶活性的调节,为尿路结石的早期诊断和发病机制研究提供了潜在的生物标志物和新的基础[5]。
综上所述,Evi5l作为一种编码RabGAP的基因,在多种细胞过程中发挥着重要作用。Evi5l的表达受到Tgifs的调控,并与纤毛形成、细胞生长、细胞周期调控和细胞凋亡有关。此外,Evi5l还与多种疾病的发生和发展有关,如癌症、神经发育障碍、肺动脉高压和尿路结石。研究Evi5l的表达和功能有助于深入理解细胞内囊泡运输和信号通路的调节机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Anderson, Anoush E, Taniguchi, Kenichiro, Hao, Yi, Sutherland, Ann E, Wotton, David. 2017. Tgif1 and Tgif2 Repress Expression of the RabGAP Evi5l. In Molecular and cellular biology, 37, . doi:10.1128/MCB.00527-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27956704/
2. Zhang, Meng, Ma, Li, Liu, Yuhan, An, Xiaopeng, Cao, Binyun. 2020. CircRNA-006258 Sponge-Adsorbs miR-574-5p to Regulate Cell Growth and Milk Synthesis via EVI5L in Goat Mammary Epithelial Cells. In Genes, 11, . doi:10.3390/genes11070718. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32605180/
3. Lu, Wenzhang, Huang, Jinbo, Shen, Qin, Sun, Fei, Li, Jun. 2023. Identification of diagnostic biomarkers for idiopathic pulmonary hypertension with metabolic syndrome by bioinformatics and machine learning. In Scientific reports, 13, 615. doi:10.1038/s41598-023-27435-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36635413/
4. Lim, Yi Shan, Tang, Bor Luen. 2015. A role for Rab23 in the trafficking of Kif17 to the primary cilium. In Journal of cell science, 128, 2996-3008. doi:10.1242/jcs.163964. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26136363/
5. Liang, Xiongfa, Lai, Yongchang, Wu, Weizhou, Li, Shujue, Wu, Wenqi. 2019. LncRNA-miRNA-mRNA expression variation profile in the urine of calcium oxalate stone patients. In BMC medical genomics, 12, 57. doi:10.1186/s12920-019-0502-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31036010/