HK3,也称为Hexokinase 3,是一种重要的糖酵解酶,主要参与葡萄糖代谢的初步步骤,即ATP依赖性葡萄糖磷酸化反应,生成葡萄糖-6-磷酸。HK3主要在骨髓细胞和组织中表达,并且在某些急性髓细胞白血病(AML)细胞系模型的终末分化过程中高度上调。HK3的功能不仅限于糖酵解,还具有非糖酵解功能,例如通过与促凋亡BCL-2家族成员BIM的直接相互作用,促进细胞存活。HK3的失调与多种疾病的发生发展相关,包括卵巢早衰、肾细胞癌、急性肺损伤、胶质瘤和非小细胞肺癌等。
卵巢早衰(POF)是一种复杂的异质性疾病,受多种遗传因素的影响。研究发现,与自然绝经年龄(AANM)或早期绝经(EM)相关的基因变异也可能增加POF的遗传易感性。在对中国汉族POF女性和对照女性的研究中,发现HK3基因中的rs2278493位点的单核苷酸多态性(SNP)与POF存在显著关联[1]。这表明HK3基因变异可能与POF的发生发展密切相关。
肾细胞癌(RCC)是一种常见的恶性肿瘤,其发生发展与能量代谢的重编程密切相关。HK3基因在RCC组织中表达上调,并且与肿瘤细胞免疫逃逸相关。研究发现,HK3介导的O-糖基化修饰可以稳定转录因子EP300,进而促进程序性死亡配体1(PD-L1)的表达,从而帮助肿瘤细胞逃避T细胞介导的免疫监视[2]。此外,HK3的表达还受到肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)分泌的IL-10的调控,进一步影响肿瘤微环境中的免疫反应。这些发现为肾细胞癌的治疗提供了新的思路和策略。
急性肺损伤(ALI)是败血症患者死亡的主要原因之一。研究发现,HK3在败血症诱导的ALI中发挥重要作用,并且与免疫调节相关。在败血症小鼠的肺组织中,HK3表达显著增加,并且主要定位于支气管和肺泡上皮细胞。在体外实验中,LPS刺激的肺上皮细胞中HK3水平上调,并且其表达与细胞增殖活性和糖酵解通量增加相关。然而,HK3的敲低导致细胞增殖活性和糖酵解通量降低,并且细胞炎症反应、氧化应激和细胞凋亡增加。这表明HK3在败血症诱导的ALI中发挥保护作用,并且可能成为免疫调节和治疗的新靶点[4]。
胶质瘤是一种常见的脑肿瘤,其预后较差,复发率高。研究发现,HK3在胶质瘤组织中表达上调,并且与肿瘤免疫状态相关。在TCGA和CGGA数据库的转录组数据中,HK3表达与胶质瘤肿瘤免疫状态呈正相关。在建立的GBM小鼠异种移植模型中,HK3表达显著增加,并且与肿瘤分级升高、M2巨噬细胞浸润增加以及患者不良预后相关。这表明HK3在胶质瘤的发生发展中发挥重要作用,并且可能成为新的治疗靶点[3]。
非小细胞肺癌(NSCLC)是一种常见的恶性肿瘤,其治疗面临许多挑战。研究发现,HK3在NSCLC组织中表达上调,并且与肿瘤免疫微环境和免疫治疗反应相关。在TCGA数据库中,HK3表达与NSCLC患者的临床特征和分子特征密切相关。此外,HK3的表达与炎症活动和免疫反应相关,并且可以预测患者对免疫治疗(如PD-1单克隆抗体)的反应。这表明HK3可能成为NSCLC免疫治疗的新靶点[5]。
综上所述,HK3是一种重要的糖酵解酶,不仅参与葡萄糖代谢,还具有非糖酵解功能,例如与BIM的相互作用促进细胞存活。HK3的失调与多种疾病的发生发展相关,包括卵巢早衰、肾细胞癌、急性肺损伤、胶质瘤和非小细胞肺癌等。HK3的研究有助于深入理解葡萄糖代谢和免疫调节在肿瘤发生发展中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Qin, Yingying, Sun, Mei, You, Li, Xu, Jianfeng, Chen, Zi-Jiang. 2012. ESR1, HK3 and BRSK1 gene variants are associated with both age at natural menopause and premature ovarian failure. In Orphanet journal of rare diseases, 7, 5. doi:10.1186/1750-1172-7-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22248077/
2. Zhang, Wei, Zhao, Enyang, Li, Zhuolun, Li, Xuedong, You, Bosen. 2024. Hexokinase HK3-mediated O-GlcNAcylation of EP300: a key regulator of PD-L1 expression and immune evasion in ccRCC. In Cell death & disease, 15, 613. doi:10.1038/s41419-024-06921-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39179546/
3. Li, Shupeng, Li, Ziwei, Wang, Xinyu, Meng, Xiangqi, Cai, Jinquan. 2023. HK3 stimulates immune cell infiltration to promote glioma deterioration. In Cancer cell international, 23, 227. doi:10.1186/s12935-023-03039-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37779195/
4. Zhu, Mingyu, Tang, Xiaokai, Xu, Jingjing, Gong, Yuanqi. 2024. Identification of HK3 as a promising immunomodulatory and prognostic target in sepsis-induced acute lung injury. In Biochemical and biophysical research communications, 706, 149759. doi:10.1016/j.bbrc.2024.149759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38484574/
5. Tuo, Zhan, Zheng, Xin, Zong, Yan, Lv, Yi, Liu, Jun. . HK3 is correlated with immune infiltrates and predicts response to immunotherapy in non-small cell lung cancer. In Clinical and translational medicine, 10, 319-330. doi:10.1002/ctm2.6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32508023/