Tmem18-flox 基因敲除小鼠

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产品名称

Tmem18-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-05609

品系全称

C57BL/6JCya-Tmem18em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-211986-Tmem18-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Tmem18-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-05609) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
transmembrane protein 18
基因别称
-
染色体号
Chr 12 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_172049.2 | Ensembl: ENSMUST00000057151
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~1818 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2387176Mice homozygous for a knock-out allele exhibit a male-specific increase in body weight, fat mass and lean mass whether fed standard chow or a high-fat diet, increased suseptibility to diet-induced obesity, increased energy expenditure and increased food intake.
TMEM18(transmembrane protein 18)是一种定位于人类染色体2p25.3的基因,编码一个包含140个氨基酸残基的蛋白质。该蛋白质具有三个跨膜结构域,主要定位于核膜,并具有序列特异性的DNA结合能力。TMEM18在多种细胞类型中广泛表达,尤其在神经元细胞中表达丰富,提示其在神经系统的发育和功能中可能发挥重要作用。

TMEM18基因与肥胖相关性的研究始于全基因组关联研究(GWAS),发现该基因的遗传变异与儿童肥胖风险显著相关。进一步的研究表明,TMEM18在脂肪组织发育和肥胖形成过程中发挥着关键作用。例如,TMEM18的表达在肥胖儿童中下调,而其在脂肪细胞中的下调会抑制脂肪细胞的形成,表明TMEM18对脂肪细胞的分化至关重要。此外,TMEM18还能激活PPARG(过氧化物酶体增殖物激活受体γ),进而促进脂肪细胞的生成。然而,炎症刺激会抑制TMEM18对PPARG的激活,导致脂肪细胞分化障碍,与肥胖、脂肪细胞肥大、炎症和胰岛素抵抗等相关[1]。

除了在脂肪细胞中的作用,TMEM18还在中枢神经系统中发挥作用。研究发现,TMEM18在小鼠下丘脑室旁核(PVN)中的表达受到营养状态的影响。TMEM18的基因敲除会导致小鼠体重增加,而选择性地在下丘脑PVN中过表达TMEM18则能降低小鼠的摄食量和提高能量消耗。这些结果提示,TMEM18可能在食欲和体重调节中发挥重要作用。此外,TMEM18还能与核孔复合体的关键成分相互作用,进一步支持了其在神经系统中的功能[2]。

TMEM18基因的进化历史悠久,存在于人类谱系分化超过15亿年前的物种中。在人类大脑中,TMEM18在大多数神经元细胞中表达,但在下丘脑和脑干中并不受能量稳态模型调节。研究发现,TMEM18基因的两个单核苷酸多态性(SNPs)与儿童肥胖风险显著相关。这些结果表明,TMEM18在肥胖的发生发展中发挥重要作用,是肥胖相关基因中最保守的基因之一[3]。

通过超深度靶向重测序技术,研究人员发现了与TMEM18基因相邻的与体重和肥胖相关的遗传变异。这些变异位于TMEM18基因下游约25kb的位置,进一步证实了TMEM18基因与肥胖的相关性。此外,研究还发现,TMEM18基因本身也存在与体重相关的遗传变异,进一步支持了TMEM18基因在肥胖发生发展中的重要作用[4]。

除了与肥胖相关,TMEM18还与急性髓细胞性白血病(AML)的预后相关。研究发现,TMEM18在AML细胞中的过表达与较好的预后相关。此外,TMEM18还与核膜蛋白NUP133、NUP35、NUP54、NUP62和NUP88的表达呈正相关。这些结果表明,TMEM18可能是AML的潜在预后标志物[5]。

TMEM18基因编码的蛋白质具有序列特异性的DNA结合能力,其C端含有一个核定位信号。TMEM18通过其C端的正电荷与DNA结合,从而抑制目标序列的转录。这种DNA结合特性使得TMEM18能够将染色质与核膜紧密相连,进而影响基因表达[6]。

果蝇中TMEM18的同源基因被发现在胰岛素和胰高血糖素样信号通路中发挥调节作用。研究发现,敲低果蝇胰岛素产生细胞中的TMEM18基因会导致类似2型糖尿病的代谢状态,这进一步支持了TMEM18与肥胖和代谢综合征的相关性[7]。

此外,研究发现,TMEM18基因在脂肪组织中存在沉积特异性启动子甲基化现象。在皮下脂肪组织中,TMEM18的启动子区域甲基化水平显著高于内脏脂肪组织。这种沉积特异性甲基化可能导致TMEM18在不同脂肪组织中的表达差异,进而影响肥胖的发生和脂肪分布[8]。

TMEM18基因还与骨形成相关。研究发现,TMEM18在成骨细胞分化过程中下调,而过表达TMEM18会抑制成骨细胞特异性基因的表达和骨形成。相反,敲低TMEM18则会促进成骨细胞的分化和骨形成。这些结果表明,TMEM18通过抑制β-catenin的表达和核转位来抑制成骨细胞的分化[9]。

最后,研究还发现,TMEM18基因的遗传多态性与饮酒习惯和体力活动存在相互作用。携带TMEM18风险基因型的个体,如果适量饮酒和保持一定的体力活动,其肥胖风险会降低。然而,摄入含糖饮料和缺乏体力活动则会增强肥胖风险[10]。

综上所述,TMEM18基因在肥胖、代谢综合征、神经系统和骨形成等方面发挥着重要作用。TMEM18通过调节脂肪细胞分化、中枢神经系统中的食欲和体重调节、DNA结合和转录调控、以及成骨细胞分化等途径影响肥胖和相关代谢疾病的发生和发展。此外,TMEM18基因的遗传多态性还与饮酒习惯和体力活动存在相互作用,进一步影响肥胖风险。因此,深入研究TMEM18基因的功能和调控机制,有助于揭示肥胖和相关代谢疾病的发病机制,为肥胖的预防和治疗提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Landgraf, Kathrin, Klöting, Nora, Gericke, Martin, Kiess, Wieland, Körner, Antje. . The Obesity-Susceptibility Gene TMEM18 Promotes Adipogenesis through Activation of PPARG. In Cell reports, 33, 108295. doi:10.1016/j.celrep.2020.108295. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33086065/
2. Larder, Rachel, Sim, M F Michelle, Gulati, Pawan, O'Rahilly, Stephen, Coll, Anthony P. 2017. Obesity-associated gene TMEM18 has a role in the central control of appetite and body weight regulation. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114, 9421-9426. doi:10.1073/pnas.1707310114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28811369/
3. Almén, Markus Sällman, Jacobsson, Josefin A, Shaik, Jafar H A, Marcus, Claude, Schiöth, Helgi B. 2010. The obesity gene, TMEM18, is of ancient origin, found in majority of neuronal cells in all major brain regions and associated with obesity in severely obese children. In BMC medical genetics, 11, 58. doi:10.1186/1471-2350-11-58. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20380707/
4. Rask-Andersen, Mathias, Sällman Almén, Markus, Jacobsson, Josefin A, Fredriksson, Robert, Schiöth, Helgi B. 2015. Determination of obesity associated gene variants related to TMEM18 through ultra-deep targeted re-sequencing in a case-control cohort for pediatric obesity. In Genetics research, 97, e16. doi:10.1017/S0016672315000117. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26365393/
5. Ha, Mihyang, Kim, Ji-Young, Han, Myoung-Eun, Oh, Sae-Ock, Kim, Yun Hak. 2018. TMEM18: A Novel Prognostic Marker in Acute Myeloid Leukemia. In Acta haematologica, 140, 71-76. doi:10.1159/000492742. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30199869/
6. Jurvansuu, Jaana M, Goldman, Adrian. 2011. Obesity risk gene TMEM18 encodes a sequence-specific DNA-binding protein. In PloS one, 6, e25317. doi:10.1371/journal.pone.0025317. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21980424/
7. Wiemerslage, Lyle, Gohel, Priya A, Maestri, Giulia, Williams, Michael J, Schiöth, Helgi B. 2016. The Drosophila ortholog of TMEM18 regulates insulin and glucagon-like signaling. In The Journal of endocrinology, 229, 233-43. doi:10.1530/JOE-16-0040. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029472/
8. Rohde, Kerstin, Keller, Maria, Klös, Matthias, Blüher, Matthias, Böttcher, Yvonne. 2014. Adipose tissue depot specific promoter methylation of TMEM18. In Journal of molecular medicine (Berlin, Germany), 92, 881-8. doi:10.1007/s00109-014-1154-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24763707/
9. Zhang, Yan, Wang, Hongyan, Yin, Tao, Shao, Jin, Yang, Tieyi. 2019. TMEM18 inhibits osteogenic differentiation of rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells by inactivating β-catenin. In Experimental cell research, 383, 111491. doi:10.1016/j.yexcr.2019.07.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31288024/
10. Chermon, Danyel, Birk, Ruth. 2023. Drinking Habits and Physical Activity Interact and Attenuate Obesity Predisposition of TMEM18 Polymorphisms Carriers. In Nutrients, 15, . doi:10.3390/nu15020266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36678137/