智鼠故事 
C57BL/6JCya-Arfgef1em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Arfgef1-flox
产品编号：
S-CKO-05596
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Arfgef1-flox mice (Strain S-CKO-05596) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Arfgef1em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-211673-Arfgef1-B6J-VA
产品编号
S-CKO-05596
基因名
Arfgef1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
BIG1；P200；ARFGEP1；D130059B05Rik；D730028O18Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:2442988 Mice homozygous for a null allele exhibit neonatal lethality, absent gastric milk and decreased brain size with increased neuron apoptosis, abnormal axon guidance and hypersensitivity to glutamate.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Arfgef1位于小鼠的1号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Arfgef1基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Arfgef1-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Arfgef1基因位于小鼠1号染色体上，由38个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在38号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于14号外显子到16号外显子之间，包含1335个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Arfgef1基因功能的丧失。Arfgef1-flox小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。此外，携带敲除等位基因的小鼠表现出新生死亡、胃内无奶和脑部缩小等症状，同时伴随神经元凋亡增加、轴突导向异常和对谷氨酸的过度敏感。该模型可用于研究Arfgef1基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
ARFGEF1，也称为BIG1，是一种重要的ADP核糖化因子鸟苷酸交换因子（ARFGEFs）家族成员，该家族的蛋白在细胞内囊泡形成过程中起着关键作用，负责调节从高尔基体到质膜的细胞器间运输[1]。ARFGEF1在神经系统中具有重要作用，参与轴突延长、神经突生长和极化过程[1]。
ARFGEF1的单倍体不足与发育迟缓、智力障碍和癫痫有关[1]。研究发现，13名携带ARFGEF1杂合可能致病变异的个体表现出一致的发育迟缓、行为问题和脑磁共振成像（MRI）异常，其中近一半患有癫痫[1]。这些变异中，近一半是新的变异，至少40%的变异是从轻微受影响的父母那里遗传的，这表明ARFGEF1相关疾病是通过常染色体显性遗传方式传递的，并且具有可变的表达性[1]。
此外，ARFGEF1相关的神经发育障碍的临床和基因型谱正在不断扩大。最近的研究发现了五个新的ARFGEF1杂合变异，这些变异与神经发育障碍有关，包括错义突变、剪接位点和框移突变，这些突变导致ARFGEF1截断[2]。
ARFGEF1的突变还与癫痫性脑病有关。研究发现，在743例癫痫性脑病患者和2366名对照者中，个体特异的破坏性超罕见变异（dURVs）在EE/DEE病例中显著过表达，包括已知的EE/DEE基因和其他非EE/DEE基因[3]。这些发现突出了EE/DEE的遗传复杂性，表明EE/DEE不是简单的孟德尔疾病。
在小鼠模型中，ARFGEF1的单倍体不足会导致神经元内体组成改变和膜表面突触GABAA受体减少[4]。这种改变可能导致神经元抑制受损，从而增加对癫痫的易感性[4]。
除了在神经系统中发挥作用外，ARFGEF1还与癌症相关。研究发现，ARFGEF1和CAMK2B在乳腺癌细胞中通过启动子高甲基化下调，这可能是乳腺癌的新的表观遗传标记[5]。此外，microRNA-27b通过调节ARFGEF1和粘着斑信号通路抑制肿瘤进展[6]。
综上所述，ARFGEF1在神经系统和癌症中发挥着重要作用。ARFGEF1的单倍体不足与发育迟缓、智力障碍和癫痫有关，其突变也与癫痫性脑病相关。此外，ARFGEF1还与癌症的发生发展有关。这些发现突出了ARFGEF1在疾病发生发展中的重要性，为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Thomas, Quentin, Gautier, Thierry, Marafi, Dana, Faivre, Laurence, Vitobello, Antonio. 2021. Haploinsufficiency of ARFGEF1 is associated with developmental delay, intellectual disability, and epilepsy with variable expressivity. In Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 23, 1901-1911. doi:10.1038/s41436-021-01218-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34113008/
2. Xu, Lu, Zhou, Youfeng, Ren, Xiaoyan, Sun, Dan, Gao, Feng. 2022. Expanding the Phenotypic and Genotypic Spectrum of ARFGEF1-Related Neurodevelopmental Disorder. In Frontiers in molecular neuroscience, 15, 862096. doi:10.3389/fnmol.2022.862096. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35782386/
3. Takata, Atsushi, Nakashima, Mitsuko, Saitsu, Hirotomo, Kato, Mitsuhiro, Matsumoto, Naomichi. 2019. Comprehensive analysis of coding variants highlights genetic complexity in developmental and epileptic encephalopathy. In Nature communications, 10, 2506. doi:10.1038/s41467-019-10482-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31175295/
4. Teoh, JiaJie, Subramanian, Narayan, Pero, Maria Elena, Haut, Sheryl R, Frankel, Wayne N. 2019. Arfgef1 haploinsufficiency in mice alters neuronal endosome composition and decreases membrane surface postsynaptic GABAA receptors. In Neurobiology of disease, 134, 104632. doi:10.1016/j.nbd.2019.104632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31678406/
5. Kim, Ju Hee, Kim, Tae Woo, Kim, Sun Jung. . Downregulation of ARFGEF1 and CAMK2B by promoter hypermethylation in breast cancer cells. In BMB reports, 44, 523-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21871176/
6. Matsuyama, Rei, Okuzaki, Daisuke, Okada, Masato, Oneyama, Chitose. 2015. MicroRNA-27b suppresses tumor progression by regulating ARFGEF1 and focal adhesion signaling. In Cancer science, 107, 28-35. doi:10.1111/cas.12834. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26473412/
