Metrnl-flox 基因敲除小鼠

Metrnl（Meteorin-like）是一种在哺乳动物中发现的分泌蛋白，属于神经生长因子家族。它最初被发现与运动后的肌肉组织中表达增加有关，并随后在脂肪组织中被发现。Metrnl在多种组织和生理过程中发挥着重要作用，包括能量代谢、炎症反应和心血管健康。

Metrnl在肾脏疾病中发挥着重要作用。在糖尿病肾病（DKD）中，Metrnl的表达水平在肾小管中降低，这与DKD的病理变化呈负相关。研究表明，Metrnl可以通过调节线粒体稳态来减轻肾脏中的脂质积累，抑制肾脏衰竭。在体外实验中，Metrnl的过表达或rMetrnl（重组Metrnl）的药理学给药可以减轻棕榈酸诱导的线粒体功能障碍和肾小管中的脂质积累，并维持线粒体稳态，增强脂质消耗。相反，Metrnl的敲低会削弱对肾脏的保护作用。这些有益作用是通过Sirt3-AMPK信号轴介导的线粒体稳态维持，以及通过Sirt3-解偶联蛋白1促进产热来实现的，从而减轻脂质积累[1]。

Metrnl在皮肤炎症中也发挥着重要作用。研究发现，Metrnl在皮炎患者的病变皮肤和血清中的水平显著升高。在维生素D3类似物MC903诱导的皮炎小鼠模型中，Metrnl的表达水平在耳部和血清中也升高。rMetrnl的给药可以减轻小鼠的过敏性皮肤炎症和AD的特征。Metrnl通过增强β-连环蛋白的激活，限制Th2相关分子的表达，吸引Arg1hi巨噬细胞、树突状细胞和激活的肥大细胞的积累。Metrnl可以与KIT受体结合，并通过调节活性WNT通路分子β-连环蛋白的水平来下调炎症基因的表达，从而减轻AD的过敏性炎症[2]。

Metrnl在骨骼肌中也发挥着重要作用。研究表明，Metrnl可以通过AMPK或PPARδ依赖性途径减轻脂质介导的炎症和胰岛素抵抗。Metrnl处理可以抑制炎症标志物，如NFκB核转位、IκBα磷酸化、IL-6表达和促炎细胞因子（如TNFα和MCP-1）的表达。Metrnl处理还可以减轻棕榈酸处理的C2C12细胞和HFD喂养小鼠的骨骼肌中的胰岛素反应受损。此外，Metrnl给药可以挽救葡萄糖不耐受，并减少HFD诱导的小鼠体重增加。Metrnl处理可以增加AMPK磷酸化和PPARδ表达，并增加与脂肪酸氧化相关的基因的表达，如肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）、酰辅酶A氧化酶（ACO）和脂肪酸结合蛋白3（FABP3）。AMPK和PPARδ的siRNA介导的抑制消除了Metrnl对棕榈酸诱导的炎症和胰岛素抵抗的抑制作用[3]。

Metrnl还可以通过调节免疫-脂肪相互作用来增加棕色脂肪产热。研究发现，运动训练可以增加Metrnl的循环水平，并改善葡萄糖耐受性和与棕色脂肪产热相关的基因表达。Metrnl可以刺激嗜酸性粒细胞依赖性IL-4表达的增加，并促进脂肪组织中巨噬细胞的替代激活，这对于脂肪中产热和抗炎基因程序的增加表达是必需的。重要的是，在体内阻断Metrnl的作用可以显著减轻慢性冷暴露诱导的巨噬细胞替代激活和产热基因反应。因此，Metrnl将宿主适应性反应与能量稳态和组织炎症的调节联系起来，并具有治疗代谢和炎症疾病的潜力[4]。

Metrnl在皮肤伤口愈合中也发挥着重要作用。研究发现，Metrnl在皮肤伤口组织中的表达水平显著升高。Metrnl基因敲除小鼠的皮肤伤口愈合明显延迟，内皮细胞特异性Metrnl基因敲除小鼠的皮肤伤口愈合也明显延迟，内皮细胞特异性Metrnl是影响伤口愈合和血管生成的主要因素。Metrnl敲低抑制了人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖、迁移和管状形成能力，但重组Metrnl的添加可以显著促进这些能力。Metrnl敲低消除了重组VEGFA刺激的内皮细胞增殖，但未消除重组bFGF刺激的内皮细胞增殖。此外，Metrnl缺陷损害了VEGFA下游的AKT/eNOS激活。Metrnl敲低HUVECs的受损血管生成活性可以通过添加AKT激活剂SC79部分挽救[5]。

Metrnl在高血压引起的心肌肥大中也发挥着重要作用。研究发现，SHRs表现出高血压和心肌肥大的显著症状，但心脏特异性过表达METRNL可以部分改善这些症状。在H9c2心肌细胞中，Metrnl通过BRCA2/Akt/mTOR信号通路抑制Ang II诱导的自噬。当BRCA2表达被敲低时，这种作用将被抑制。因此，Metrnl是一种潜在的治疗靶点，可以减轻高血压性心肌病[6]。

Metrnl在心脏疾病中也发挥着重要作用。研究发现，Metrnl-null小鼠表现出不对称的心脏肥大、纤维化和心脏功能障碍。相反，心脏特异性过表达Metrnl可以预防心脏重塑的发生。此外，Metrnl在体外抑制心肌细胞中的心脏肥大发展，表明其对心脏细胞有直接作用。抗体介导的Metrnl在心肌细胞中的阻断表明Metrnl对心脏具有自分泌和内分泌作用。Metrnl在心脏中高度产生，并且对大量患者循环Metrnl浓度的分析表明，它是心脏衰竭的一个新的生物标志物，具有独立的预后价值[7]。

Metrnl在肥胖、减肥和脂肪细胞分化中也发挥着重要作用。研究发现，在BS和LCD患者中，Metrnl的浓度在干预后3个月显著增加，并在12个月后恢复到基线水平。Metrnl mRNA的表达在人和小鼠组织中进行分析，发现小鼠脂肪细胞中Metrnl的表达在脂肪细胞分化过程中受到差异调节。此外，Metrnl的表达不受葡萄糖、胰岛素、脂肪酸、胆汁酸和肠促胰岛素的影响。多不饱和ω-3和ω-6脂肪酸下调了Metrnl的表达[8]。

Metrnl在心脏重塑中也发挥着保护作用。研究发现，Metrnl过表达可以改善TAC诱导的小鼠和新生心肌细胞中的病理性心脏肥大。此外，Metrnl过表达还可以减轻TAC诱导的心脏氧化损伤、炎症和心肌细胞凋亡。Metrnl过表达的 cardioprotective 效应与AMPK和sirtuin1（SIRT1）的激活直接相关[9]。

Metrnl在婴儿早期活跃的棕色脂肪组织中发挥着重要作用。研究发现，Metrnl在出生时血清水平较高，在第一年内下降，但仍高于成年水平。在4个月和12个月大时，Metrnl水平与循环CXCL14水平呈正相关，CXCL14是由活跃的棕色脂肪组织释放的趋化因子，但与肥胖或代谢状态的参数无关。Metrnl水平还与12个月大女孩的红外热像图估计的后颈棕色脂肪组织活性呈正相关。基因表达分析表明，在新生儿的棕色脂肪组织中Metrnl mRNA水平较高。热刺激的棕色/米色脂肪细胞导致Metrnl基因表达和Metrnl蛋白释放到细胞培养液中显著增加。循环Metrnl水平在婴儿第一年内较高，并与棕色脂肪组织活性的指标和已建立的棕色脂肪因子CXCL14的水平相关。此外，新生儿的棕色脂肪组织和热刺激的棕色/米色脂肪细胞中Metrnl的高表达以及Metrnl蛋白的释放表明，Metrnl可能是由棕色脂肪组织积极分泌的，并且可能是婴儿早期棕色脂肪组织活性的循环生物标志物[10]。

综上所述，Metrnl是一种重要的分泌蛋白，在多种生理和病理过程中发挥着重要作用。Metrnl在肾脏疾病、皮肤炎症、骨骼肌、心血管健康、肥胖和心脏重塑中发挥着重要作用。Metrnl的研究有助于深入理解其在能量代谢、炎症反应和心血管健康中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。