HACE1,即HECT结构域和锚蛋白重复结构域包含E3泛素连接酶1,是一种E3泛素连接酶。E3泛素连接酶在蛋白质的泛素化过程中扮演着关键角色,泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰过程,涉及将泛素分子附着到靶蛋白上,从而影响其稳定性、定位和功能。HACE1通过与底物蛋白结合并催化其泛素化,参与了多种生物学过程,包括细胞凋亡、细胞周期调控、信号传导和肿瘤抑制等。
在肿瘤发生和发展中,HACE1经常被下调或缺失。研究表明,HACE1的表达下调与多种人类肿瘤相关,包括胃癌、肝癌、B细胞淋巴瘤和自然杀伤细胞肿瘤。在B细胞淋巴瘤中,HACE1的缺失或下调与细胞的凋亡减少、细胞周期停滞以及肿瘤的进展相关。此外,HACE1的表达下调也与自然杀伤细胞肿瘤的发生有关,其缺失可能导致细胞凋亡和细胞周期停滞的减少[4]。
HACE1的调控机制包括基因缺失和表观遗传修饰。HACE1基因位于6号染色体上,其缺失在某些肿瘤中观察到。此外,HACE1基因启动子区域的甲基化也是一个重要的表观遗传调控机制。研究发现,在B细胞淋巴瘤中,HACE1基因启动子区域的CpG岛高度甲基化,导致HACE1的表达下调。这种甲基化状态可能通过抑制转录因子与启动子区域的结合来阻止基因表达,从而促进肿瘤的发生和发展[4]。
HACE1的功能与其E3泛素连接酶活性密切相关。HACE1可以与底物蛋白结合并催化其泛素化,从而影响底物蛋白的稳定性、定位和功能。研究表明,HACE1可以与Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)结合并催化其泛素化,进而影响mTOR信号通路的活性。HACE1通过降低mTOR的稳定性来抑制mTORC1和mTORC2的活性,从而影响细胞生长、增殖和代谢。因此,HACE1的缺失或下调可能导致mTOR信号通路的异常激活,进而促进肿瘤的发生和发展[5]。
此外,HACE1还可以通过促进自噬来抑制肿瘤的生长。自噬是一种细胞内的降解过程,通过降解和回收细胞内的蛋白质和细胞器来维持细胞内稳态。研究发现,HACE1可以与自噬相关蛋白OPTN相互作用,并通过泛素化途径促进其降解。HACE1的缺失或下调可能导致OPTN的积累,进而抑制自噬活性,促进肿瘤的生长[2,3]。
除了在肿瘤发生和发展中的作用,HACE1还与遗传性痉挛性截瘫(HSP)相关。HSP是一组具有临床和遗传异质性的疾病,主要表现为下肢痉挛和无力。研究发现,HACE1基因的变异可以导致HSP的发生。HSP患者中,HACE1基因的变异可以导致其表达下调或功能异常,进而影响神经系统的发育和功能[1]。
综上所述,HACE1是一种重要的E3泛素连接酶,参与调控细胞凋亡、细胞周期、信号传导和肿瘤抑制等生物学过程。HACE1的表达下调与多种人类肿瘤相关,其缺失或下调可能导致肿瘤的发生和发展。HACE1的功能与其E3泛素连接酶活性密切相关,可以通过影响mTOR信号通路和自噬活性来抑制肿瘤的生长。此外,HACE1还与遗传性痉挛性截瘫相关。深入研究HACE1的功能和调控机制,有助于揭示其在肿瘤发生和发展中的作用,为肿瘤的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Sager, Gunes, Turkyilmaz, Ayberk, Ates, Esra Arslan, Kutlubay, Busra. 2021. HACE1, GLRX5, and ELP2 gene variant cause spastic paraplegies. In Acta neurologica Belgica, 122, 391-399. doi:10.1007/s13760-021-01649-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33813722/
2. Li, Shanshan, Yang, Hui, Zhao, Min, Quan, Yuhang, Wang, Zhonghui. 2020. Demethylation of HACE1 gene promoter by propofol promotes autophagy of human A549 cells. In Oncology letters, 20, 280. doi:10.3892/ol.2020.12143. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33014158/
3. Yu, Zhijun, Li, Yinyin, Han, Tao, Liu, Zhaozhe. 2019. Demethylation of the HACE1 gene promoter inhibits the proliferation of human liver cancer cells. In Oncology letters, 17, 4361-4368. doi:10.3892/ol.2019.10139. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30988809/
4. Bouzelfen, Abdelilah, Alcantara, Marion, Kora, Hafid, Latouche, Jean-Baptiste, Jardin, Fabrice. 2016. HACE1 is a putative tumor suppressor gene in B-cell lymphomagenesis and is down-regulated by both deletion and epigenetic alterations. In Leukemia research, 45, 90-100. doi:10.1016/j.leukres.2016.04.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27107267/
5. Turgu, Busra, El-Naggar, Amal, Kogler, Melanie, Penninger, Josef M, Sorensen, Poul H. 2023. The HACE1 E3 ligase mediates RAC1-dependent control of mTOR signaling complexes. In EMBO reports, 24, e56815. doi:10.15252/embr.202356815. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37846480/