Eif2b1基因编码真核起始因子2B(eIF2B)复合物的α亚基,eIF2B是一个关键的调节因子,参与翻译起始过程的调控,并在细胞应激反应(ISR)中发挥重要作用。eIF2B的主要功能是催化eIF2的GDP/GTP交换,从而激活eIF2,这是蛋白质合成过程中不可或缺的一步。此外,eIF2B还能够通过调控ISR来响应细胞内外的各种应激源,包括热休克、氧化应激、内质网应激等,从而影响细胞生存、生长和分化[4]。
eIF2B的功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。例如,eIF2B的遗传变异会导致一种罕见的白质脑病,即“消失的白质”(VWM)[1]。VWM是一种由eIF2B基因的亚单位编码基因(EIF2B1-5)的隐性突变引起的疾病,表现为白质的进行性脱髓鞘和神经退行性变。VWM的发病机制与eIF2B活性降低导致的ISR过度激活有关,这种过度激活主要发生在星形胶质细胞中。ISR的过度激活会抑制蛋白质合成,促进蛋白质降解,从而造成神经元损伤和白质的脱髓鞘[1,3]。
除了VWM,eIF2B的功能异常还与糖尿病和肝脏疾病有关。研究发现,EIF2B1基因的de novo突变会导致新生儿糖尿病和暂时性肝脏功能障碍[2]。这些突变会影响eIF2B对eIF2磷酸化的敏感性,导致未折叠蛋白反应(UPR)的失调和细胞死亡,从而引发糖尿病和肝脏疾病[2]。
为了治疗VWM等eIF2B相关的疾病,研究人员探索了基因治疗和基因编辑等策略。例如,使用腺相关病毒(AAV)载体介导的eIF2B基因补充治疗可以显著改善VWM小鼠模型的运动功能、体重、寿命等表型[3]。此外,基于腺嘌呤碱基编辑的基因治疗也可以纠正VWM小鼠模型中的致病性Eif2b5突变,从而改善部分表型[5]。
总之,Eif2b1基因编码的eIF2B复合物在翻译起始和细胞应激反应中发挥着重要作用,其功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。对eIF2B功能和机制的研究有助于深入理解细胞应激反应和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. van der Knaap, Marjo S, Bugiani, Marianna, Abbink, Truus E M. . Vanishing white matter. In Handbook of clinical neurology, 204, 77-94. doi:10.1016/B978-0-323-99209-1.00015-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39322396/
2. De Franco, Elisa, Caswell, Richard, Johnson, Matthew B, Ron, David, Hattersley, Andrew T. 2019. De Novo Mutations in EIF2B1 Affecting eIF2 Signaling Cause Neonatal/Early-Onset Diabetes and Transient Hepatic Dysfunction. In Diabetes, 69, 477-483. doi:10.2337/db19-1029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31882561/
3. Herstine, Jessica A, Chang, Pi-Kai, Chornyy, Sergiy, Bonkowsky, Joshua L, Bradbury, Allison M. 2024. Evaluation of safety and early efficacy of AAV gene therapy in mouse models of vanishing white matter disease. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 32, 1701-1720. doi:10.1016/j.ymthe.2024.03.034. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38549375/
4. Wek, Ronald C, Anthony, Tracy G, Staschke, Kirk A. 2023. Surviving and Adapting to Stress: Translational Control and the Integrated Stress Response. In Antioxidants & redox signaling, 39, 351-373. doi:10.1089/ars.2022.0123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36943285/
5. Böck, Desirée, Revers, Ilma M, Bomhof, Anastasia S J, van Til, Niek P, Schwank, Gerald. 2024. In vivo base editing of a pathogenic Eif2b5 variant improves vanishing white matter phenotypes in mice. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 32, 1328-1343. doi:10.1016/j.ymthe.2024.03.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38454603/