Abcc9-flox 基因敲除小鼠

ABCC9，也称为ATP结合盒转运蛋白C9，编码ATP敏感的钾通道（KATP）的SUR2亚基。KATP通道是一种代谢传感器，对压力和/或缺氧有反应，并在调节神经血管单元中发挥作用。ABCC9基因的突变与多种人类神经疾病有关，包括Cantu综合征、老年性海马硬化症（HS-Aging）、睡眠障碍和抑郁症。KATP通道存在于多种脑细胞类型中，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、血管平滑肌细胞、周细胞和内皮细胞。因此，ABCC9基因的变异与人类脑疾病的风险相关。

在一项研究中，研究人员发现了九个新的ABCC9基因的杂合缺失功能变异，这些变异与常染色体隐性遗传的ABCC9相关智力障碍和肌病综合征（AIMS）有关。受影响的个体表现出不同程度的运动发育迟缓和智力障碍、小头畸形、胼胝体和白质异常、癫痫发作、痉挛、身材矮小、肌肉易疲劳和无力。异合子父母没有表现出任何一致的临床病理特征，但报告了多起宫内胎儿死亡事件[1]。

另一项研究描述了边缘性年龄相关TDP-43脑病（LATE），这是一种在老年人群中常见的TDP-43蛋白病，与遗忘性痴呆综合征有关。LATE与额颞叶变性中的TDP-43病理学不同，因为其流行病学（LATE通常影响老年人）以及TDP-43蛋白病的相对受限的神经解剖分布。在社区为基础的尸检队列中，约25%的大脑有足够的LATE-NC负担，与明显的认知障碍相关。许多具有LATE-NC的个体具有合并的脑病理学特征，包括淀粉样β斑块和tau蛋白病。遗传研究表明，LATE-NC的五个基因具有风险等位基因：GRN、TMEM106B、ABCC9、KCNMB2和APOE。这些遗传风险变异的发现表明，LATE与额颞叶变性和阿尔茨海默病具有共同的致病机制，但也表明了疾病特异性的潜在机制[2]。

在第三项研究中，研究人员讨论了ABCC9/SUR2在脑中的作用，以及它们与HS-Aging的可能关联。HS-Aging是一种常见的神经退行性疾病，具有神经退行性（异常TDP-43）和脑血管（小动脉硬化）疾病的病理特征。鉴于人类药物中存在SUR2激动剂和拮抗剂，ABCC9/SUR2可能提供一个“可药物靶点”，可能与HS-Aging和阿尔茨海默病相关。研究人员得出结论，需要更多的工作来更好地了解ABCC9/SUR2在健康和疾病条件下在人类大脑中的作用[3]。

第四项研究报道了ABCC9基因多态性与HS-Aging病理学相关。HS-Aging是一种在老年人中高发病率的脑疾病，但其风险因素尚不清楚。研究人员报告了第一项以HS-Aging病理学为表型的全基因组关联研究（GWAS）。在一项两阶段的研究设计中，ABCC9基因中的多态性与HS-Aging病理学相关。此外，研究人员发现，在85岁以上死亡的NACC数据库子样本中，已知有药物史的患者的磺脲类药物暴露与HS-Aging病理学风险相关。因此，研究人员描述了一个新的和可靶向的痴呆风险因素[4]。

第五项研究回顾了黎巴嫩20年来神经肌肉疾病的临床和遗传队列分析。临床和分子数据显示，黎巴嫩人群中神经肌肉疾病的发病率和频率很高。在这项研究中，81.4%的患者被诊断为运动神经元疾病和肌肉营养不良，其中近一半被诊断为脊髓性肌萎缩症（SMA）。研究人员估计，黎巴嫩的SMA发病率为每7500个出生婴儿中有1例。Duchenne和Becker肌肉营养不良是第二常见的神经肌肉疾病，占患者的17%。这些疾病与本研究中发现的最高数量的变异相关。此外，研究人员还发现了肢体带状肌肉营养不良和Charcot-Marie-Tooth疾病的高度异质性表现。最不常见的疾病（占患者的5.5%）包括先天性、代谢性和线粒体肌病、先天性肌无力综合征和肌强直性营养不良。这项研究表明，黎巴嫩异质性神经肌肉疾病的发病率和报道不足，这是一个主要的挑战，因为许多新的神经肌肉疾病治疗方法正在开发中[5]。

第六项研究测试了ABCC9基因变异与早期复极化（ERS）和Brugada（BrS）综合征相关的假设。在这项研究中，研究人员在11名BrS先证者中发现了8个ABCC9突变。其中，4名被诊断为ERS的先证者携带一个高度保守的ABCC9突变，V734I-ABCC9。功能表达分析显示，V734I变异导致了IK-ATP功能的增强。此外，研究人员发现，当IK-ATP功能的增强与SCN5A功能的缺失相结合时，可能导致了3型ERS，这是一种与严重心律失常表型相关的疾病[6]。

第七项研究使用小鼠、斑马鱼和细胞培养模型，研究了KCNJ8/ABCC9-KATP通道功能改变导致脑功能障碍的细胞和分子原因。研究人员发现，KCNJ8/ABCC9-KATP通道功能的遗传或化学抑制或激活，分别导致大脑选择性地抑制或促进动脉/小动脉血管平滑肌细胞（VSMC）的分化。此外，研究人员发现，脑VSMCs从表达KCNJ8/ABCC9-KATP通道的壁细胞祖细胞中发育而来，并且K-ATP通道自主调节VSMC分化，通过电压依赖性钙通道调节细胞内Ca2+振荡。与VSMC发育缺陷一致，Kcnj8敲除小鼠表现出血管收缩能力不足和神经元诱发的血管舒张，导致局部充血。这些结果表明，KCNJ8/ABCC9-KATP通道在脑VSMC分化中发挥作用，这对于调节脑血流量至关重要[7]。

第八项研究旨在确定在临床外显子组测序（ES）中意外发现的罕见扩张型心肌病（DCM）相关基因变异的疾病致病可能性。研究人员比较了临床ES测试转诊队列中意外发现的变异与DCM病例队列以及gnomAD数据库中人口变异队列之间的频率和分布。结果显示，DCM队列中可能致病/致病变异的检出率（8.2%）显著高于ES队列（1.9%）。基于信噪比和相关分析，意外发现的FLNC、RBM20、MYH6、DSP、ABCC9、JPH2和NEXN基因变异最可能与DCM相关[8]。

综上所述，ABCC9基因编码KATP通道的SUR2亚基，在调节神经血管单元和脑血流量中发挥重要作用。ABCC9基因的变异与多种人类神经疾病和心脏病有关，包括AIMS、HS-Aging、睡眠障碍、抑郁症、ERS、BrS和DCM。这些研究表明，ABCC9是一个重要的基因，其变异可能导致多种疾病。未来需要更多的研究来进一步了解ABCC9在健康和疾病中的作用，以及如何利用这一知识来开发新的治疗方法。