SLK,也称为Ste20-like kinase,是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,属于Ste20激酶家族。该家族的成员在多种生物学过程中发挥着关键作用,包括细胞凋亡、增殖、迁移、发育和组织修复。SLK在胚胎发育过程中至关重要,并在成年后参与伤口愈合、肌肉稳态和肿瘤生长等过程[4]。
SLK的生物学功能及其在疾病中的作用已经得到了广泛的研究。研究表明,SLK可以磷酸化ezrin,这是一种在足细胞顶端膜结构中发挥关键作用的蛋白质。在足细胞特异性SLK敲除小鼠中,随着年龄的增长,小鼠出现蛋白尿和足细胞损伤。在阿霉素肾病中,SLK的缺失加剧了蛋白尿和足细胞损伤,并导致肾小球基底膜增厚和硬化[1]。此外,SLK的缺失还降低了肾小球ezrin和ezrin磷酸化的水平,并减少了ezrin和podocalyxin在肾小球中的共定位。SLK的缺失导致足细胞损伤,并加剧了阿霉素肾病中的肾小球损伤[1]。
SLK还可以激活热休克因子1(HSF1)-Hsp70途径。在肾缺血再灌注损伤过程中,SLK的表达和活性增加。SLK通过c-Jun N末端激酶和p38信号通路诱导细胞凋亡,并加剧了缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡。SLK的过表达在肾小球上皮细胞(GECs)/足细胞中诱导损伤和蛋白尿。在多种应激条件下,细胞会增强伴侣蛋白或热休克蛋白(如Hsp70)的表达,这些蛋白参与新合成蛋白的折叠和成熟,并可以重新折叠变性和错误折叠的蛋白。SLK在GECs中的过表达诱导了HSF1转录活性的增加。HSF1转录活性的增加在体外缺血再灌注损伤(化学缺氧/恢复)和热休克过程中得到增强,并且在这两种情况下都因SLK的过表达而进一步放大。SLK通过类似于HSF1的方式刺激Hsp70的表达。Hsp70的表达也因缺氧/恢复而增强,并且因SLK的过表达而进一步放大。SLK诱导的HSF1和Hsp70的表达依赖于SLK的激酶活性,并通过有丝分裂原活化蛋白激酶1(PLK1)介导。转染组成型活化的HSF1增强了Hsp70的表达并抑制了SLK诱导的凋亡。相反,HSF1 shRNA或Hsp70抑制剂pifithrin-μ增强了SLK的促凋亡作用。因此,SLK表达/活性的增加激活了HSF1-Hsp70途径。Hsp70减弱了SLK的主要促凋亡作用。调节伴侣蛋白的表达可能作为一种细胞保护疗法,用于肾脏细胞损伤的治疗[2]。
SLK在肌肉功能和再生中也发挥着重要作用。SLK在肌肉组织中表达,并参与细胞迁移。为了进一步了解SLK在分化肌肉中的作用,研究人员表达了从人类骨骼肌肌动蛋白启动子中获得的激酶失活SLK。对转基因肌肉进行了调查,以寻找潜在的缺陷。使用标准组织学程序和由肌毒素诱导的再生实验来研究SLK在成肌和肌肉修复中的作用。肌肉组织中高水平的激酶失活SLK导致肌肉组织中SLK活性总体下降,导致肌肉组织结构改变,产仔数减少,繁殖能力下降。转基因小鼠在纤维型分布方面没有差异,但在体内表现出增强的再生能力,在体外表现出更强大的分化能力。这些结果表明,SLK活性对胚胎期最佳肌肉发育和成年肌肉生理至关重要。然而,在肌肉修复过程中,降低激酶活性增强了再生和分化。这些结果共同表明,SLK在肌肉发育和功能中发挥着复杂而不同的作用[3]。
综上所述,SLK是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,在多种生物学过程中发挥着关键作用,包括细胞凋亡、增殖、迁移、发育和组织修复。SLK在胚胎发育过程中至关重要,并在成年后参与伤口愈合、肌肉稳态和肿瘤生长等过程。SLK在多种疾病中发挥重要作用,包括肾脏损伤、肌肉发育异常和肿瘤生长。此外,SLK还具有独立的染色质调控功能,影响基因表达和干细胞的多能性维持。SLK的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Woychyshyn, Boyan, Papillon, Joan, Guillemette, Julie, Navarro-Betancourt, José R, Cybulsky, Andrey V. 2020. Genetic ablation of SLK exacerbates glomerular injury in adriamycin nephrosis in mice. In American journal of physiology. Renal physiology, 318, F1377-F1390. doi:10.1152/ajprenal.00028.2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32308020/
2. Cybulsky, Andrey V, Guillemette, Julie, Papillon, Joan. 2016. Ste20-like kinase, SLK, activates the heat shock factor 1 - Hsp70 pathway. In Biochimica et biophysica acta, 1863, 2147-55. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.05.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27216364/
3. Storbeck, Christopher J, Al-Zahrani, Khalid N, Sriram, Roshan, Tsilfidis, Catherine, Sabourin, Luc A. 2013. Distinct roles for Ste20-like kinase SLK in muscle function and regeneration. In Skeletal muscle, 3, 16. doi:10.1186/2044-5040-3-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23815977/
4. Al-Zahrani, Khalid N, Sekhon, Prabhjot, Tessier, Daniel R, Gruslin, Andrée, Sabourin, Luc A. . Essential role for the SLK protein kinase in embryogenesis and placental tissue development. In Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 243, 640-51. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24868594/