基因Stat6是信号转导和转录激活因子(Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT)家族中的一员,该家族成员在细胞信号传导和基因表达调控中发挥着重要作用。STAT6主要被白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素13(IL-13)激活,这些细胞因子在免疫系统中具有调节作用,尤其是在B细胞发育和Th2型细胞免疫反应中。STAT6的激活导致其磷酸化并转移到细胞核中,与DNA结合并启动下游基因的转录。
在单发性纤维瘤(SFTs)中,STAT6基因与NGFI-A结合蛋白2(NAB2)基因发生融合,这种基因融合导致STAT6的组成性激活,进而上调早期生长反应蛋白1(EGR1)依赖性基因的表达。不同类型的SFTs根据其基因融合变异体的不同,表现出不同的组织学特征和临床行为。例如,携带NAB2外显子4-STAT6外显子2融合变异体的SFTs通常位于胸腔(胸膜肺),细胞密度较低,富含胶原蛋白;而携带NAB2外显子6-STAT6外显子16/17融合变异体的SFTs则通常位于腹膜后和腹腔盆腔深部软组织或脑膜,细胞形态呈圆形至卵圆形[1]。
在多发性硬化症(MS)患者中,STAT6基因的表达水平显著升高,而STAT5a的表达水平则显著降低[2]。这表明STAT6和STAT5a在MS的发病机制中可能发挥重要作用,并可能作为疾病进展和治疗的潜在生物标志物。
STAT6基因的靶向治疗,如使用反义寡核苷酸(ASOs)等,在SFTs的治疗中展现出潜力。STAT6的3'非翻译区(UTR)靶向ASO能够有效降低NAB2-STAT6融合转录本的表达,并抑制肿瘤生长[3]。
STAT家族成员在癌症中的作用是复杂和多面的。STAT3和STAT5在癌症生物学中尤其受到关注,它们在肿瘤的发生、发展、转移、存活和治疗耐药性中发挥着重要作用。然而,由于STAT信号通路与其他转录因子之间的相互作用,STAT3和STAT5在某些情况下也可能具有肿瘤抑制功能[4]。
在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的复发中,STAT6基因的突变富集,这表明JAK/STAT信号通路在治疗耐药性中发挥作用。STAT6的D419突变可能导致肿瘤微环境的重塑,从而促进肿瘤细胞的存活[5]。
综上所述,基因Stat6在免疫调节、肿瘤发生和疾病发展中扮演着重要角色。STAT6的激活和突变与多种疾病的发生发展密切相关,包括SFTs、MS和DLBCL。STAT6靶向治疗在SFTs中显示出一定的潜力,并为其他疾病的治疗提供了新的思路。然而,STAT家族成员在癌症中的作用仍然存在争议,需要进一步研究以阐明其复杂的生物学功能和临床应用价值。
参考文献:
1. Bieg, Matthias, Moskalev, Evgeny A, Will, Rainer, Giannini, Caterina, Haller, Florian. 2021. Gene Expression in Solitary Fibrous Tumors (SFTs) Correlates with Anatomic Localization and NAB2-STAT6 Gene Fusion Variants. In The American journal of pathology, 191, 602-617. doi:10.1016/j.ajpath.2020.12.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33497701/
2. Hatami, Mahsa, Salmani, Tayyebali, Arsang-Jang, Shahram, Sayad, Arezou, Taheri, Mohammad. 2017. STAT5a and STAT6 gene expression levels in multiple sclerosis patients. In Cytokine, 106, 108-113. doi:10.1016/j.cyto.2017.10.022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29126764/
3. Li, Yi, Mondaza-Hernandez, Jose L, Moura, David S, Hayenga, Heather N, Bleris, Leonidas. 2024. STAT6-targeting antisense oligonucleotides against solitary fibrous tumor. In Molecular therapy. Nucleic acids, 35, 102154. doi:10.1016/j.omtn.2024.102154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38511173/
4. Verhoeven, Yannick, Tilborghs, Sam, Jacobs, Julie, Lardon, Filip, van Dam, Peter A. 2019. The potential and controversy of targeting STAT family members in cancer. In Seminars in cancer biology, 60, 41-56. doi:10.1016/j.semcancer.2019.10.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31605750/
5. Benoit, Alexandre, Abraham, Madelyn J, Li, Sheena, Johnson, Nathalie A, Mann, Koren K. 2024. STAT6 mutations enriched at diffuse large B-cell lymphoma relapse reshape the tumor microenvironment. In International journal of hematology, 119, 275-290. doi:10.1007/s12185-023-03692-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285120/