SOX18,全称为SRY (sex-determining region on the Y chromosome)-box transcription factor 18,是SOX转录因子家族的一员,该家族成员在胚胎发育过程中参与细胞类型特化和细胞命运决定。SOX18在胚胎发生过程中短暂表达于新生内皮细胞中,并在成年后的血管新生过程中也有表达。SOX18被认为是血管发育的重要调节因子,尤其在内皮细胞特化方面发挥关键作用。然而,在基因敲除小鼠模型中,SOX18的缺失并未产生预期的表型,这表明SOX18可能与其他基因(如SOX7和SOX17)存在功能冗余[5]。
在人类疾病中,SOX18的异常表达与多种疾病的发生发展密切相关。例如,研究发现SOX18的表达水平与败血症患者的预后相关。SOX18表达降低与血管屏障完整性受损相关,而SOX18的过表达可以减轻细菌脂多糖(LPS)介导的血管屏障破坏,并与较好的预后相关。通过对败血症患者的外周血单核细胞(PBMC)进行转录组分析,研究者发现了一个由84个基因组成的基因特征,这些基因与SOX18的表达相关,并可以预测败血症患者的生存情况[1]。此外,SOX18的异常表达还与肝细胞癌(HCC)的进展和转移相关。研究发现,转化生长因子-β1(TGF-β1)可以上调SOX18的表达,并促进免疫抑制性微环境的形成,从而促进HCC的进展和转移[2]。
SOX18的变异也与先天性心脏病(CHD)的发生相关。研究发现,一个中国汉族家族中,SOX18基因的一个新的变异与CHD表型相关。功能研究表明,该变异导致SOX18失去了对CHD相关基因NR2F2和GATA4的转录激活作用,并终止了SOX18与另一个CHD相关基因NKX2.5之间的协同激活作用[3]。
SOX18的异常表达还与宫颈癌的发生发展相关。研究发现,SOX18是Hedgehog信号通路的一个新靶基因,其表达受GLI1和GLI2转录因子的调控。Hedgehog信号通路抑制剂可以降低SOX18的表达,表明SOX18的表达可以通过调控Hedgehog信号通路进行干预。此外,SOX18的过表达可以显著促进宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力,表明SOX18可能参与宫颈癌的恶性转化过程[4]。
SOX18的异常表达还与肺动脉高压的发生发展相关。研究发现,在特发性肺动脉高压(IPAH)患者的肺组织中,内皮细胞中SOX18的表达显著上调。生物信息学分析表明,SOX18可能参与调节IPAH内皮细胞的转录组特征[6]。
此外,SOX18的异常表达还与血管内皮细胞的生成和更新相关。研究发现,在动脉中,大约3%的内皮细胞每个月发生增殖。单细胞RNA测序分析揭示了4个不同的动脉内皮细胞亚群,其中EC集群1表现出更强的增殖能力,并富集表达干细胞标记物如Sca1和Sox18。此外,Hippo/血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)信号通路调节大血管中内皮细胞的增殖[7]。
综上所述,SOX18是一种重要的转录因子,参与调节血管发育、内皮细胞功能、免疫抑制性微环境的形成、肿瘤发生发展、肺动脉高压的发生发展以及血管内皮细胞的生成和更新。SOX18的异常表达与多种疾病的发生发展密切相关,因此SOX18可能成为疾病诊断、预后评估和治疗的潜在靶点。
参考文献:
1. Feng, Anlin, Ma, Wenli, Faraj, Reem, Black, Stephen M, Wang, Ting. 2022. SOX18-associated gene signature predicts sepsis outcome. In American journal of translational research, 14, 1807-1817. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35422958/
2. Chen, Jie, Feng, Weibo, Sun, Mengyu, Wu, Kaichun, Xia, Limin. 2024. TGF-β1-Induced SOX18 Elevation Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression and Metastasis Through Transcriptionally Upregulating PD-L1 and CXCL12. In Gastroenterology, 167, 264-280. doi:10.1053/j.gastro.2024.02.025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38417530/
3. Shi, Hong-Yu, Xie, Meng-Shi, Yang, Chen-Xi, Xu, Ying-Jia, Yang, Yi-Qing. 2022. Identification of SOX18 as a New Gene Predisposing to Congenital Heart Disease. In Diagnostics (Basel, Switzerland), 12, . doi:10.3390/diagnostics12081917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36010266/
4. Petrovic, Isidora, Milivojevic, Milena, Popovic, Jelena, Rankovic, Branislava, Stevanovic, Milena. 2015. SOX18 Is a Novel Target Gene of Hedgehog Signaling in Cervical Carcinoma Cell Lines. In PloS one, 10, e0143591. doi:10.1371/journal.pone.0143591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26588701/
5. Downes, M, Koopman, P. . SOX18 and the transcriptional regulation of blood vessel development. In Trends in cardiovascular medicine, 11, 318-24. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11728880/
6. Saygin, Didem, Tabib, Tracy, Bittar, Humberto E T, Rojas, Mauricio, Lafyatis, Robert. 2020. Transcriptional profiling of lung cell populations in idiopathic pulmonary arterial hypertension. In Pulmonary circulation, 10, . doi:10.1177/2045894020908782. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32166015/
7. Li, Yi, Liu, Zixin, Han, Ximeng, Zhou, Bin, He, Ben. 2023. Dynamics of Endothelial Cell Generation and Turnover in Arteries During Homeostasis and Diseases. In Circulation, 149, 135-154. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38084582/