SLC34A2基因编码钠依赖性磷酸转运蛋白2B(NaPi-2b),是一种在体内维持磷酸盐稳态的重要蛋白质。SLC34A2基因突变与多种疾病有关,包括肺泡微石症(PAM)、食管鳞状细胞癌(ESCC)和胶质瘤等。
PAM是一种罕见的常染色体隐性遗传病,其特征是肺泡中沉积磷酸钙微石,导致肺功能障碍。SLC34A2基因突变被认为是PAM的主要原因。研究发现,PAM患者中SLC34A2基因突变频率较高,突变类型多样,包括无义突变、错义突变和剪接位点突变等。其中,中国、土耳其和日本等地区的PAM患者中,外显子7和外显子8的突变较为常见,外显子8可能是中国PAM患者的筛查靶点。此外,SLC34A2基因突变还可能与其他疾病,如主动脉瓣狭窄等并存[1,2,6]。
SLC34A2基因突变导致NaPi-2b功能异常,影响磷酸盐在细胞内的转运。研究发现,SLC34A2基因突变型细胞在培养过程中,细胞外液中无机磷的浓度明显低于正常细胞,这表明SLC34A2基因突变可能导致细胞内外磷酸盐平衡紊乱,进而影响PAM患者的病理生理过程[3]。
除了PAM,SLC34A2基因突变还与食管鳞状细胞癌(ESCC)的发生发展有关。SLC34A2基因在ESCC组织和细胞系中表达上调,与患者的不良预后相关。SLC34A2基因突变型细胞增殖能力增强,而沉默SLC34A2基因表达则抑制ESCC细胞增殖。此外,SLC34A2基因突变型细胞通过激活STX17介导的自噬途径,进一步促进ESCC细胞增殖。因此,SLC34A2基因可能成为ESCC的预后生物标志物[4]。
在胶质瘤中,SLC34A2基因也发挥着重要作用。胶质瘤组织和细胞系中SLC34A2基因表达上调,SLC34A2基因沉默抑制胶质瘤细胞增殖、迁移/侵袭,并增强肿瘤细胞对化疗药物替莫唑胺(TMZ)的敏感性。此外,SLC34A2基因沉默还抑制EGFR/PI3K/AKT信号通路的激活。因此,SLC34A2基因可能成为胶质瘤治疗的新靶点[5]。
综上所述,SLC34A2基因突变与多种疾病的发生发展密切相关,包括PAM、ESCC和胶质瘤等。SLC34A2基因突变导致NaPi-2b功能异常,影响磷酸盐转运和细胞内外磷酸盐平衡。此外,SLC34A2基因还可能通过激活自噬途径、影响EGFR/PI3K/AKT信号通路等机制,在肿瘤的发生发展中发挥作用。深入研究SLC34A2基因的功能和突变机制,有助于为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Yin, Xinzhen, Wang, Huiying, Wu, Dingwen, Shao, Jingxin, Dai, Yu. 2012. SLC34A2 Gene mutation of pulmonary alveolar microlithiasis: report of four cases and review of literatures. In Respiratory medicine, 107, 217-22. doi:10.1016/j.rmed.2012.10.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23164546/
2. Jönsson, Åsa Lina M, Bendstrup, Elisabeth, Mogensen, Susie, Hvarregaard Christensen, Jane, Simonsen, Ulf. 2020. Eight novel variants in the SLC34A2 gene in pulmonary alveolar microlithiasis. In The European respiratory journal, 55, . doi:10.1183/13993003.00806-2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31831582/
3. Ma, Tiangang, Qu, Danhua, Yan, Bingdi, Ren, Jin, Hu, Yanbing. 2017. Effect of SLC34A2 gene mutation on extracellular phosphorus transport in PAM alveolar epithelial cells. In Experimental and therapeutic medicine, 15, 310-314. doi:10.3892/etm.2017.5380. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375690/
4. Xu, Yi, Duan, Shiyu, Ye, Wen, Gao, Ying, Ye, Sheng. 2024. SLC34A2 promotes cell proliferation by activating STX17-mediated autophagy in esophageal squamous cell carcinoma. In Thoracic cancer, 15, 1369-1384. doi:10.1111/1759-7714.15314. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38720472/
5. Bao, Zhijun, Chen, Lihua, Guo, Shiwen. 2018. Knockdown of SLC34A2 inhibits cell proliferation, metastasis, and elevates chemosensitivity in glioma. In Journal of cellular biochemistry, 120, 10205-10214. doi:10.1002/jcb.28305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30592329/
6. Jönsson, Åsa Lina M, Hilberg, Ole, Simonsen, Ulf, Christensen, Jane Hvarregaard, Bendstrup, Elisabeth. 2023. New insights in the genetic variant spectrum of SLC34A2 in pulmonary alveolar microlithiasis; a systematic review. In Orphanet journal of rare diseases, 18, 130. doi:10.1186/s13023-023-02712-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37259144/