Slc25a17-flox 基因敲除小鼠

Slc25a17，也称为PMP34（peroxisomal membrane protein 34），是一个编码过氧化物酶体膜转运蛋白的基因。该基因编码的蛋白质负责将一些重要的辅因子，如辅酶A（CoA）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）转运到过氧化物酶体中，这些辅因子在过氧化物酶体中进行多种代谢途径中发挥着关键作用。Slc25a17的突变与某些疾病的发生发展有关，如过氧化物酶体生物合成障碍（PBD）和某些类型的癌症[2]。

研究发现，Slc25a17敲除小鼠在瑞士韦伯斯特遗传背景下没有明显的表型，即使在各种旨在揭示过氧化物酶体功能受损的治疗下也是如此。然而，在给予植物醇的饮食后，敲除小鼠表现出肝肿大、肝脏炎症和过氧化物酶体酶的诱导。这种表型部分由PPARα介导。肝脏甘油三酯和胆固醇酯升高，并且在肝脏脂质中积累了植物烷酸和普兰酸，其中雌性比雄性积累更多。此外，还检测到普兰酸的降解产物以及所有这些支链脂肪酸的CoA酯。因此，PMP34对于植物烷酸/普兰酸的降解和/或其代谢物的输出至关重要[1]。

另一项研究发现，Slc25a17在斑马鱼中起着过氧化物酶体CoA转运蛋白的作用，并调节多器官发育。Slc25a17敲低胚胎的过氧化物酶体功能严重受损，导致脂质组成改变。Slc25a17敲低后，除了发现与过氧化物酶体相关的表型缺陷外，还发现泳膀胱的发育也高度依赖于Slc25a17的功能。由于Slc25a17对CoA具有底物特异性，注射CoA而不是NAD+可以挽救由Slc25a17敲低引起的缺陷泳膀胱。这些结果表明，Slc25a17作为一种CoA转运蛋白，参与维持功能性过氧化物酶体，这对于斑马鱼胚胎发生过程中多个器官的发育至关重要[3]。

此外，Slc25a17在获得性对恩杂鲁胺的耐药性中发挥作用。转录组分析显示，恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞中SLC25A17和SLC27A6表达占主导地位，但它们在抗雄激素耐药中的作用尚未阐明。sgRNA介导的SLC25A17和SLC27A6敲低抑制了恩杂鲁胺耐药细胞的增殖和迁移。观察到G1/S细胞周期阻滞和亚二倍体细胞增加，以及CyclinD1和CDK6等检查点因子的蛋白质表达减少，细胞死亡增加，如BAX上调。SLC25A17和SLC27A6的抑制导致脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶的表达下调，以及恩杂鲁胺耐药细胞中乳酸水平的平行下降。然而，仅在SLC25A17沉默的细胞中观察到甘油三酯和柠檬酸的下调。SLC25A17和SLC27A6的蛋白质-蛋白质相互作用揭示了某些共同的耐药和代谢相关基因的改变。癌症基因组图谱数据库的分析表明，前列腺癌患者中SLC25A17和SLC27A6基因表达水平高与低表达这些蛋白质的患者相比，预后较差。因此，SLC25A17和SLC27A6及其相互作用网络通过代谢重编程在恩杂鲁胺耐药性的发展中起着至关重要的作用，并可能被确定为克服耐药性的治疗靶点[4]。

综上所述，Slc25a17是一个编码过氧化物酶体膜转运蛋白的基因，对于维持过氧化物酶体的功能和多个器官的发育至关重要。Slc25a17的突变与某些疾病的发生发展有关，如过氧化物酶体生物合成障碍和癌症。Slc25a17在获得性对恩杂鲁胺的耐药性中也发挥着重要作用。因此，Slc25a17的研究有助于深入理解过氧化物酶体的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。