基因Shh,也称为Sonic Hedgehog,是一种重要的信号分子,属于Hedgehog信号通路中的关键基因。Shh在胚胎发育和成人组织稳态中起着关键作用,参与调控多种生物学过程,包括细胞增殖、分化和形态发生。Shh的表达和活性受到严格的时空调控,以确保正确的发育模式和组织功能。
Shh信号通路在多种癌症中起着重要作用,包括胃肠道癌症和髓母细胞瘤。化疗药物5-氟尿嘧啶(5FU)是一种常用的化疗药物,研究发现5FU可以抑制Shh基因的表达。这种抑制是通过一个特定的增强子来实现的,该增强子位于Shh基因上游139kb的位置。敲低EGR1表达或阻止其与该增强子的结合,可以使Shh基因对化疗不敏感。此外,Shh基因的下调并不依赖于5FU对核苷酸代谢或DNA损伤的影响,而是通过持续的氧化应激反应介导的。这个增强子广泛存在于肿瘤和正常组织中,因此可能成为癌症化疗和其对正常组织的副作用的治疗靶点[1]。
Shh基因的表达受到多个顺式调控元件的控制,包括增强子和启动子。增强子是长距离调控元件,可以与启动子远距离相互作用,影响基因的表达。研究表明,Shh基因的增强子位于一个拓扑相关域(TAD)内,该TAD大约有900kb,处于开放状态,对所有Shh增强子都敏感。此外,Shh基因的第二内含子内的增强子也可以激活距离数百kb的报道基因,表明近端和远端增强子都有能力监测Shh的拓扑域以识别潜在的启动子[3]。
Shh基因的表达和功能受到多种因素的调控,包括转录因子、表观遗传修饰和信号通路。例如,Gli3是Shh信号通路中的转录因子,可以抑制Shh基因的表达。研究发现,在蛇的进化过程中,Shh基因的增强子发生了一系列序列变化,导致其在蛇中的活性降低,从而影响了蛇的肢体发育[2]。此外,Shh基因的启动子区域的甲基化也与先天性肛门直肠畸形的发病机制有关[4]。
综上所述,基因Shh是一种重要的信号分子,在胚胎发育和组织稳态中起着关键作用。Shh基因的表达和功能受到多个因素的调控,包括增强子、启动子、转录因子和表观遗传修饰。Shh信号通路在多种癌症中起着重要作用,化疗药物可以通过抑制Shh基因的表达来抑制肿瘤的生长。Shh基因的研究有助于深入理解发育和疾病的发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Zhang, Yafei, Lin, Jianqiong, Yang, Kaibin, Yue, Zhicao. 2022. Chemotherapy suppresses SHH gene expression via a specific enhancer. In Journal of genetics and genomics = Yi chuan xue bao, 50, 27-37. doi:10.1016/j.jgg.2022.08.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35998878/
2. Kvon, Evgeny Z, Kamneva, Olga K, Melo, Uirá S, Pennacchio, Len A, Visel, Axel. . Progressive Loss of Function in a Limb Enhancer during Snake Evolution. In Cell, 167, 633-642.e11. doi:10.1016/j.cell.2016.09.028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27768887/
3. Anderson, Eve, Devenney, Paul S, Hill, Robert E, Lettice, Laura A. 2014. Mapping the Shh long-range regulatory domain. In Development (Cambridge, England), 141, 3934-43. doi:10.1242/dev.108480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25252942/
4. Huang, Yanlei, Zhang, Pei, Zheng, Shan, Dong, Rui. . Hypermethylation of SHH in the pathogenesis of congenital anorectal malformations. In Journal of pediatric surgery, 49, 1400-4. doi:10.1016/j.jpedsurg.2014.03.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25148746/