基因Atxn2编码ataxin-2蛋白,其具有多聚谷氨酰胺(polyQ)重复序列。Atxn2蛋白在RNA代谢、应激颗粒动力学、内吞作用、钙信号传导和昼夜节律调节中发挥着重要作用。Atxn2基因的CAG重复序列扩增会导致ataxin-2蛋白中polyQ序列的延长,从而引发构象动力学改变,产生毒性并导致功能部分丧失。过长的polyQ序列与脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)密切相关,而中间长度polyQ序列的扩增则与肌萎缩侧索硬化症(ALS)和帕金森病有关。
基因Atxn2的研究在ALS领域具有重要意义。近期研究发现,Atxn2基因中CAG重复序列的中间长度扩增与ALS的发生风险增加相关[3]。这一发现揭示了Atxn2基因作为ALS的易感基因的重要性。此外,Atxn2与TDP-43蛋白相互作用,在ALS的发病机制中扮演关键角色[4]。TDP-43是ALS中的一种关键蛋白,其异常积聚与神经变性相关。Atxn2与TDP-43的相互作用为ALS的治疗提供了新的靶点。
基因Atxn2的研究也涉及其他疾病,如脊髓小脑性共济失调(SCA)和青光眼。Atxn2基因的CAG重复序列扩增是SCA2的主要原因,而中间长度polyQ序列的扩增则与ALS和帕金森病相关[2]。此外,基因Atxn2还与青光眼的发病机制有关,参与了POAG、PACG和XFS等类型的青光眼的发生[6]。
针对Atxn2基因的治疗策略也在不断发展。基因治疗作为一种有潜力的治疗方法,正在ALS领域进行探索。已有临床试验针对ALS患者中的SOD1、C9orf72、ATXN2和FUS基因突变以及散发性ALS进行研究[1]。这些基因治疗策略包括反义寡核苷酸、RNA干扰、CRISPR技术、AAV介导的神经营养支持以及基于抗体的方法。这些方法在针对已知遗传原因的ALS以及散发性ALS的治疗中展现出巨大的潜力。
此外,针对Atxn2基因的表观遗传调控也成为了治疗策略的研究方向。研究发现,降低ATXN2转录水平可以改善SCA2小鼠模型的分子、运动和神经生理学表型[5]。通过高通量筛选,研究人员发现了一组能够降低ATXN2转录的化合物,为SCA2和ALS的治疗提供了新的思路。
综上所述,基因Atxn2在多种疾病中发挥着重要作用,包括ALS、SCA和青光眼。Atxn2基因的CAG重复序列扩增与疾病的发生风险增加相关,而Atxn2蛋白与TDP-43的相互作用为疾病的治疗提供了新的靶点。针对Atxn2基因的治疗策略正在不断发展,包括基因治疗和表观遗传调控等。这些研究有助于深入理解Atxn2基因的功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Amado, Defne A, Davidson, Beverly L. 2021. Gene therapy for ALS: A review. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 29, 3345-3358. doi:10.1016/j.ymthe.2021.04.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33839324/
2. Costa, Rafael G, Conceição, André, Matos, Carlos A, Nóbrega, Clévio. 2024. The polyglutamine protein ATXN2: from its molecular functions to its involvement in disease. In Cell death & disease, 15, 415. doi:10.1038/s41419-024-06812-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38877004/
3. Wang, Ming-Dong, Gomes, James, Cashman, Neil R, Little, Julian, Krewski, Daniel. 2014. Intermediate CAG repeat expansion in the ATXN2 gene is a unique genetic risk factor for ALS--a systematic review and meta-analysis of observational studies. In PloS one, 9, e105534. doi:10.1371/journal.pone.0105534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25148523/
4. Elden, Andrew C, Kim, Hyung-Jun, Hart, Michael P, Bonini, Nancy M, Gitler, Aaron D. . Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS. In Nature, 466, 1069-75. doi:10.1038/nature09320. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20740007/
5. Scoles, Daniel R, Gandelman, Mandi, Paul, Sharan, Jadhav, Ajit, Pulst, Stefan M. 2022. A quantitative high-throughput screen identifies compounds that lower expression of the SCA2-and ALS-associated gene ATXN2. In The Journal of biological chemistry, 298, 102228. doi:10.1016/j.jbc.2022.102228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35787375/
6. Wiggs, Janey L, Pasquale, Louis R. . Genetics of glaucoma. In Human molecular genetics, 26, R21-R27. doi:10.1093/hmg/ddx184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28505344/