Nr1h4基因,也称为Farnesoid X受体(FXR),是一种核激素受体,主要在肝脏、肾脏和肾上腺中表达。它是胆汁酸的一种内源性受体,在调节胆汁酸代谢、胆固醇合成、葡萄糖、脂肪和能量代谢中发挥着重要作用[4]。FXR的信号通路是胆汁酸代谢的反馈调节机制之一,通过调节限速酶胆固醇7α-羟基化酶(CYP7A1)的活性来控制胆汁酸的合成。此外,FXR还参与肠道与肝脏之间的轴调节,影响胆汁酸的合成、组成和循环池的大小,进而影响葡萄糖、脂肪和能量代谢。胆汁酸代谢和FXR信号通路的失调与肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝病等代谢性疾病的发生有关。
Nr1h4基因的突变与多种疾病有关,包括进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)。PFIC是一组由常染色体隐性突变引起的罕见疾病,其中PFIC5型是由NR1H4基因突变引起的。NR1H4基因突变导致FXR功能丧失,从而影响胆汁酸的合成和分泌,导致胆汁淤积[1][2]。此外,NR1h4基因的变异还与妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)有关。ICP是一种妊娠并发症,可导致不良妊娠结局,如早产和死产。研究发现,NR1h4基因的变异会影响胆汁酸代谢,导致胆汁酸水平升高,从而引起ICP[3]。
除了胆汁淤积症和ICP,NR1h4基因还与多种癌症的发生和发展有关。研究发现,NR1h4基因在肾细胞癌(ccRCC)中高表达,并且NR1h4基因的表达与ccRCC的早期诊断、预后和肿瘤微环境相关。NR1h4基因的过表达可以促进ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭,并且与免疫细胞浸润水平相关,这为ccRCC的免疫治疗提供了新的思路[5]。
NR1h4基因的表达还受到其他因素的影响。研究发现,在胆管闭锁(BA)患者中,NR1h4基因的表达水平显著降低。NR1h4基因的低表达与BA患者的炎症反应、IL6/STAT3信号通路和TGFβ信号通路等通路相关,并且与免疫细胞浸润水平相关[6]。此外,NR1h4基因的表达还与胆管闭锁患者的临床特征和预后相关。NR1h4基因的突变与胆管闭锁的发生有关,NR1h4基因的突变可以导致胆管闭锁患者的胆汁酸代谢异常,从而影响胆管闭锁患者的临床特征和预后[7]。
综上所述,NR1h4基因在胆汁酸代谢、胆固醇合成、葡萄糖、脂肪和能量代谢中发挥着重要作用。NR1h4基因的突变与多种疾病有关,包括PFIC、ICP和ccRCC等。NR1h4基因的表达还受到其他因素的影响,如胆管闭锁等。NR1h4基因的研究有助于深入理解胆汁酸代谢和FXR信号通路的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Amirneni, Sriram, Haep, Nils, Gad, Mohammad A, Squires, James E, Florentino, Rodrigo M. . Molecular overview of progressive familial intrahepatic cholestasis. In World journal of gastroenterology, 26, 7470-7484. doi:10.3748/wjg.v26.i47.7470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384548/
2. Bull, Laura N, Thompson, Richard J. 2018. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. In Clinics in liver disease, 22, 657-669. doi:10.1016/j.cld.2018.06.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266155/
3. Lai, Hua, Liu, Xianxian, Xin, Siming, Zou, Yang, Zeng, Xiaoming. 2022. Identification of two novel pathogenic variants of the NR1H4 gene in intrahepatic cholestasis of pregnancy patients. In BMC medical genomics, 15, 90. doi:10.1186/s12920-022-01240-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35436901/
4. Chiang, John Y L, Ferrell, Jessica M. 2022. Discovery of farnesoid X receptor and its role in bile acid metabolism. In Molecular and cellular endocrinology, 548, 111618. doi:10.1016/j.mce.2022.111618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35283218/
5. Huang, Shiyu, Hou, Yanguang, Hu, Min, Hu, Juncheng, Liu, Xiuheng. 2022. Clinical significance and oncogenic function of NR1H4 in clear cell renal cell carcinoma. In BMC cancer, 22, 995. doi:10.1186/s12885-022-10087-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36123627/
6. Ma, Yingxuan, Lu, Li, Tan, Kezhe, Mo, Jiayu, Gong, Zhenhua. 2022. Reduced peroxisome proliferator-activated receptor-α and bile acid nuclear receptor NR1H4/FXR may affect the hepatic immune microenvironment of biliary atresia. In Frontiers in immunology, 13, 875593. doi:10.3389/fimmu.2022.875593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36090996/
7. Chen, Xiu-Qi, Wang, Lin-Lin, Shan, Qing-Wen, Lian, Shu-Jun, Yun, Xiang. 2011. A novel heterozygous NR1H4 termination codon mutation in idiopathic infantile cholestasis. In World journal of pediatrics : WJP, 8, 67-71. doi:10.1007/s12519-011-0299-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21633855/