智鼠故事 
C57BL/6NCya-Nr1h4em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Nr1h4-flox
产品编号：
S-CKO-04890
品系背景：
C57BL/6NCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Nr1h4-flox mice (Strain S-CKO-04890) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6NCya-Nr1h4em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-20186-Nr1h4-B6N-VA
产品编号
S-CKO-04890
基因名
Nr1h4
品系背景
C57BL/6NCya
基因别称
Fxr；HRR1；RIP14；Rxrip14
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1352464 Mice homozygous for knock-out alleles exhibit increased bile salts and abnormal liver morphology and physiology. Mice homozygous for one knock-out allele also exhibit abnormal lipid homeostasis.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Nr1h4位于小鼠的10号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Nr1h4基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Nr1h4-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Nr1h4基因位于小鼠10号染色体上，由9个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在9号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于4号外显子，包含137个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Nr1h4基因功能的丧失。Nr1h4-flox小鼠模型的生成过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。携带敲除等位基因的小鼠表现出胆汁盐增加和异常的肝脏形态和生理功能。携带一个敲除等位基因的小鼠也表现出异常的脂质稳态。敲除4号外显子会导致基因移码，并覆盖9.36%的编码区域。5'-loxP位点插入的第三个内含子大小为2744 bp，3'-loxP位点插入的第四个内含子大小为1614 bp。有效的cKO区域大小约为1.0 kb。cKO区域没有其他已知的基因。该模型可用于研究Nr1h4基因在小鼠体内的功能。
发表文献
Cell Host & Microbe
2024.01
Journal of Pineal Research
2023.11
* 使用本品系发表的文献需注明：Nr1h4-flox mice (Strain S-CKO-04890) were purchased from Cyagen.
基因研究概述
Nr1h4基因，也称为Farnesoid X受体（FXR），是一种核激素受体，主要在肝脏、肾脏和肾上腺中表达。它是胆汁酸的一种内源性受体，在调节胆汁酸代谢、胆固醇合成、葡萄糖、脂肪和能量代谢中发挥着重要作用[4]。FXR的信号通路是胆汁酸代谢的反馈调节机制之一，通过调节限速酶胆固醇7α-羟基化酶（CYP7A1）的活性来控制胆汁酸的合成。此外，FXR还参与肠道与肝脏之间的轴调节，影响胆汁酸的合成、组成和循环池的大小，进而影响葡萄糖、脂肪和能量代谢。胆汁酸代谢和FXR信号通路的失调与肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝病等代谢性疾病的发生有关。
Nr1h4基因的突变与多种疾病有关，包括进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）。PFIC是一组由常染色体隐性突变引起的罕见疾病，其中PFIC5型是由NR1H4基因突变引起的。NR1H4基因突变导致FXR功能丧失，从而影响胆汁酸的合成和分泌，导致胆汁淤积[1][2]。此外，NR1h4基因的变异还与妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）有关。ICP是一种妊娠并发症，可导致不良妊娠结局，如早产和死产。研究发现，NR1h4基因的变异会影响胆汁酸代谢，导致胆汁酸水平升高，从而引起ICP[3]。
除了胆汁淤积症和ICP，NR1h4基因还与多种癌症的发生和发展有关。研究发现，NR1h4基因在肾细胞癌（ccRCC）中高表达，并且NR1h4基因的表达与ccRCC的早期诊断、预后和肿瘤微环境相关。NR1h4基因的过表达可以促进ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭，并且与免疫细胞浸润水平相关，这为ccRCC的免疫治疗提供了新的思路[5]。
NR1h4基因的表达还受到其他因素的影响。研究发现，在胆管闭锁（BA）患者中，NR1h4基因的表达水平显著降低。NR1h4基因的低表达与BA患者的炎症反应、IL6/STAT3信号通路和TGFβ信号通路等通路相关，并且与免疫细胞浸润水平相关[6]。此外，NR1h4基因的表达还与胆管闭锁患者的临床特征和预后相关。NR1h4基因的突变与胆管闭锁的发生有关，NR1h4基因的突变可以导致胆管闭锁患者的胆汁酸代谢异常，从而影响胆管闭锁患者的临床特征和预后[7]。
综上所述，NR1h4基因在胆汁酸代谢、胆固醇合成、葡萄糖、脂肪和能量代谢中发挥着重要作用。NR1h4基因的突变与多种疾病有关，包括PFIC、ICP和ccRCC等。NR1h4基因的表达还受到其他因素的影响，如胆管闭锁等。NR1h4基因的研究有助于深入理解胆汁酸代谢和FXR信号通路的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Amirneni, Sriram, Haep, Nils, Gad, Mohammad A, Squires, James E, Florentino, Rodrigo M. . Molecular overview of progressive familial intrahepatic cholestasis. In World journal of gastroenterology, 26, 7470-7484. doi:10.3748/wjg.v26.i47.7470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33384548/
2. Bull, Laura N, Thompson, Richard J. 2018. Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis. In Clinics in liver disease, 22, 657-669. doi:10.1016/j.cld.2018.06.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30266155/
3. Lai, Hua, Liu, Xianxian, Xin, Siming, Zou, Yang, Zeng, Xiaoming. 2022. Identification of two novel pathogenic variants of the NR1H4 gene in intrahepatic cholestasis of pregnancy patients. In BMC medical genomics, 15, 90. doi:10.1186/s12920-022-01240-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35436901/
4. Chiang, John Y L, Ferrell, Jessica M. 2022. Discovery of farnesoid X receptor and its role in bile acid metabolism. In Molecular and cellular endocrinology, 548, 111618. doi:10.1016/j.mce.2022.111618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35283218/
5. Huang, Shiyu, Hou, Yanguang, Hu, Min, Hu, Juncheng, Liu, Xiuheng. 2022. Clinical significance and oncogenic function of NR1H4 in clear cell renal cell carcinoma. In BMC cancer, 22, 995. doi:10.1186/s12885-022-10087-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36123627/
6. Ma, Yingxuan, Lu, Li, Tan, Kezhe, Mo, Jiayu, Gong, Zhenhua. 2022. Reduced peroxisome proliferator-activated receptor-α and bile acid nuclear receptor NR1H4/FXR may affect the hepatic immune microenvironment of biliary atresia. In Frontiers in immunology, 13, 875593. doi:10.3389/fimmu.2022.875593. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36090996/
7. Chen, Xiu-Qi, Wang, Lin-Lin, Shan, Qing-Wen, Lian, Shu-Jun, Yun, Xiang. 2011. A novel heterozygous NR1H4 termination codon mutation in idiopathic infantile cholestasis. In World journal of pediatrics : WJP, 8, 67-71. doi:10.1007/s12519-011-0299-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21633855/
