Rad51d,也称为RAD51同源物D,是一种在真核生物中广泛表达的蛋白质,属于RAD51家族,这个家族的蛋白质在DNA损伤修复和维持基因组稳定性中发挥着重要作用。RAD51家族成员参与同源重组(HR)过程,这是一种关键的DNA修复机制,负责修复双链DNA断裂(DSBs)。HR通过使用同源序列作为模板来恢复断裂的DNA链,确保DNA的准确复制和细胞遗传信息的稳定传递。
在DNA损伤修复过程中,RAD51蛋白家族成员形成了一个复杂的多蛋白系统,包括RAD51、RAD51B、RAD51C和RAD51D。这些蛋白在细胞对DNA损伤的反应中起着关键作用,特别是在同源重组修复(HRR)过程中。HRR是细胞修复DSBs的主要机制之一,对于维持基因组完整性和预防癌症至关重要。
RAD51d在HRR中的具体功能包括促进RAD51蛋白在DSB位点形成核蛋白丝,这些丝是HR过程的关键结构。此外,RAD51d还与其他DNA修复蛋白如BRCA2、PALB2和XRCC2等相互作用,形成一个多蛋白复合物,共同协调HR过程。RAD51d的这些功能对于确保DSBs的准确修复至关重要,任何RAD51d的突变或缺陷都可能导致DNA修复失败,增加基因组不稳定性,从而增加癌症的风险。
在多种类型的癌症中,包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌,RAD51d基因的突变都与遗传性癌症综合征有关。例如,RAD51d的突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征(HBOC)相关,这是一种遗传性癌症综合征,增加了个体患乳腺癌和卵巢癌的风险。此外,RAD51d的突变还与其他类型的癌症有关,如前列腺癌和胰腺癌。
在乳腺癌中,RAD51d的突变与ER阴性肿瘤的风险增加相关。在一项研究中,研究人员发现RAD51d的蛋白质截断变异与乳腺癌总体风险相关,P值小于0.05,贝叶斯假发现概率小于0.05[1]。此外,RAD51d的突变还与乳腺癌的特定亚型风险相关,例如ER阴性乳腺癌。
在卵巢癌中,RAD51d的突变也与癌症风险增加相关。一项研究发现,RAD51d的突变与卵巢癌风险相关,其相对风险为7.60,95%置信区间为5.61至10.30,P值小于10的负39次方[3]。此外,RAD51d的突变还与卵巢癌家族史相关,表明RAD51d突变在家族性卵巢癌中起着重要作用。
在前列腺癌中,RAD51d的突变也与癌症风险增加相关。一项研究发现,在692名未经筛选的转移性前列腺癌患者中,RAD51d突变的发生率为0.4%[2]。这些发现表明RAD51d突变在前列腺癌的发生发展中起着重要作用。
在基因面板测试中,RAD51d的突变也与乳腺癌风险相关。一项研究发现,在5589名BRCA1/2阴性乳腺癌患者中,RAD51d的突变率为0.3%,低于其他基因,如CHEK2和PALB2[4]。这些发现表明RAD51d突变在乳腺癌的发生发展中起着重要作用,但可能不如其他基因普遍。
综上所述,RAD51d是一种在DNA损伤修复和维持基因组稳定性中发挥重要作用的蛋白质。RAD51d的突变与多种类型的癌症风险增加相关,包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。这些发现表明RAD51d在癌症的发生发展中起着重要作用,可能成为癌症风险预测和遗传咨询的重要指标。未来需要进行更多的研究来深入了解RAD51d的功能和突变在癌症发生发展中的作用机制,为癌症的预防和治疗提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Dorling, Leila, Carvalho, Sara, Allen, Jamie, Devilee, Peter, Easton, Douglas F. 2021. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 113,000 Women. In The New England journal of medicine, 384, 428-439. doi:10.1056/NEJMoa1913948. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471991/
2. Pritchard, Colin C, Mateo, Joaquin, Walsh, Michael F, de Bono, Johann, Nelson, Peter S. 2016. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. In The New England journal of medicine, 375, 443-53. doi:10.1056/NEJMoa1603144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27433846/
3. Yang, Xin, Song, Honglin, Leslie, Goska, Pharoah, Paul D P, Antoniou, Antonis C. . Ovarian and Breast Cancer Risks Associated With Pathogenic Variants in RAD51C and RAD51D. In Journal of the National Cancer Institute, 112, 1242-1250. doi:10.1093/jnci/djaa030. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32107557/
4. Hauke, Jan, Horvath, Judit, Groß, Eva, Schmutzler, Rita K, Hahnen, Eric. 2018. Gene panel testing of 5589 BRCA1/2-negative index patients with breast cancer in a routine diagnostic setting: results of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer. In Cancer medicine, 7, 1349-1358. doi:10.1002/cam4.1376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29522266/