基因Cavin1,也称为PTRF(polymerase I and transcript release factor),是一种重要的细胞质蛋白,与caveolin-1共同负责细胞中caveolae的形成。Caveolae是一种特殊的质膜微囊,在多种细胞类型中存在,如脂肪细胞、内皮细胞和肺泡细胞。Cavin1在caveolae的生物发生中扮演着关键的角色,其功能缺失会导致caveolae的形成障碍,进而影响细胞的正常生理功能。
Cavin1的突变与多种疾病相关,包括先天性全身性脂肪营养不良4型(CGL4)。CGL4是一种罕见的遗传性疾病,患者体内缺乏脂肪组织,同时伴有肌肉肥大、面部特征改变、肌病和颈椎不稳等症状。此外,CGL4患者还可能出现心律失常、胃肠道运动障碍和骨骼异常等问题。一项研究报道了两个患有CGL4的兄弟姐妹,他们的基因检测结果显示,Cavin1基因存在新的致病性突变。这项研究强调了CGL4的诊断具有挑战性,需要多学科的合作,并且提示了CGL4患者可能存在多种组织病变[1]。
除了CGL4,Cavin1的突变还与神经肌肉疾病有关。一项针对黎巴嫩人群的神经肌肉疾病研究发现,81.4%的患者被诊断为运动神经元疾病和肌营养不良,其中几乎一半的患者患有脊髓性肌萎缩症(SMA)。这项研究还发现,CGL4等先天性、代谢性和线粒体肌病在黎巴嫩人群中较为罕见,但其发病率和上报率可能被低估[2]。
Cavin1还与药物诱导的长QT综合征(diLQT)的发生有关。diLQT是一种严重的心脏副作用,可能导致致命性心律失常。研究发现,Cavin1在心脏离子通道hERG的表达和分布中起着重要的调节作用。当Cavin1表达水平较高时,心脏细胞对某些药物(如sotalol)的敏感性增加,导致hERG通道的快速转运和IKr电流的显著减少,从而延长了心脏的复极化过程[3]。
除了上述疾病,Cavin1还与肝癌的发生和进展有关。一项研究发现,Cavin1在肝癌组织中表达下调,而Cavin1的过表达可以抑制肝癌细胞的增殖和迁移。此外,Cavin1还可以激活Wnt/β-catenin信号通路,进而影响肝癌的发生和进展[4]。
Cavin1的突变还可能导致肺功能障碍和巨噬细胞表型的改变。研究发现,Cavin1缺陷小鼠的肺泡形态发生显著改变,表现为肺泡细胞增多和肺泡巨噬细胞积聚。此外,Cavin1缺陷小鼠的肺泡巨噬细胞基因表达谱与野生型小鼠存在差异,提示Cavin1可能通过调节巨噬细胞的数量和功能来影响肺泡的稳态[5]。
综上所述,Cavin1是一种重要的细胞质蛋白,与caveolae的形成和功能密切相关。Cavin1的突变与多种疾病相关,包括先天性全身性脂肪营养不良4型、神经肌肉疾病、药物诱导的长QT综合征、肝癌和肺功能障碍等。Cavin1的研究有助于深入理解caveolae的生物发生和功能,以及其在多种疾病中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Mancioppi, Valentina, Daffara, Tommaso, Romanisio, Martina, Giordano, Mara, Prodam, Flavia. 2023. A new mutation in the CAVIN1/PTRF gene in two siblings with congenital generalized lipodystrophy type 4: case reports and review of the literature. In Frontiers in endocrinology, 14, 1212729. doi:10.3389/fendo.2023.1212729. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37501786/
2. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
3. Al Sayed, Zeina R, Pereira, Céline, Le Borgne, Rémi, Trégouët, David-Alexandre, Hulot, Jean-Sébastien. 2024. CAVIN1-Mediated hERG Dynamics: A Novel Mechanism Underlying the Interindividual Variability in Drug-Induced Long QT. In Circulation, 150, 563-576. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.063917. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38682330/
4. Hao, Xingyuan, Li, Jinghua, Liu, Bin, Yuan, Yufeng, Ma, Weijie. 2023. Cavin1 activates the Wnt/β-catenin pathway to influence the proliferation and migration of hepatocellular carcinoma. In Annals of hepatology, 29, 101160. doi:10.1016/j.aohep.2023.101160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37774837/
5. Akinci, Gulcin, Alyaarubi, Saif, Patni, Nivedita, Akinci, Baris, Garg, Abhimanyu. 2024. Metabolic and other morbid complications in congenital generalized lipodystrophy type 4. In American journal of medical genetics. Part A, 194, e63533. doi:10.1002/ajmg.a.63533. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38234231/