PKHD1L1,全称为多囊肾和肝疾病1样蛋白1,是一种编码大型跨膜蛋白的基因,在免疫细胞中高度表达。研究发现,PKHD1L1的表达水平在皮肤黑色素瘤和肺腺癌组织中显著低于正常组织,且与不良预后相关[1]。此外,PKHD1L1表达与B细胞、CD8+ T细胞和NK细胞的浸润水平呈正相关,表明免疫细胞浸润可能与PKHD1L1表达增加有关[1]。基因本体论(GO)分析显示,PKHD1L1与淋巴细胞(包括B细胞和T细胞)的激活相关[1]。
PKHD1L1在甲状腺癌中也发挥了重要作用。研究发现,PKHD1L1在甲状腺癌组织中的表达水平显著低于正常组织,且与患者的不良预后相关[2]。PKHD1L1的下调与甲状腺癌的侵袭性临床病理特征相关,如组织学类型、淋巴结转移、远处转移、肿瘤大小和临床分期[2]。PKHD1L1敲低实验显示,PKHD1L1的缺失促进了甲状腺癌细胞系的增殖、集落形成和细胞侵袭[2]。这些发现表明,PKHD1L1可能是一种与甲状腺癌相关的肿瘤抑制基因,并可能成为未来的潜在治疗靶点[2]。
PKHD1L1在癫痫的发生中也具有重要作用。研究发现,PKHD1L1在神经元中广泛分布,PKHD1L1的缺失导致小鼠海马齿状回区域对戊四氮诱导的癫痫发作的易感性增加[3]。PKHD1L1的缺失导致MAPK/ERK-Calpain通路的过度激活,以及细胞质钾氯共转运蛋白2(KCC2)水平的显著降解,以及膜KCC2的表达和功能的受损[3]。膜KCC2的减少与GABA受体的抑制能力受损相关,最终导致对癫痫发作的显著易感性增加[3]。这些数据表明,PKHD1L1在维持神经元兴奋性方面起着重要作用,通过调节CNS中KCC2的表达[3]。
PKHD1L1在调节听力方面也发挥了重要作用。研究发现,PKHD1L1在哺乳动物耳蜗毛细胞静纤毛外层中表达,是静纤毛表面外层的一部分[6]。PKHD1L1缺失小鼠在静纤毛的上部但没有下部的表面外层缺失,并出现进行性听力丧失[6]。在斑马鱼中,PKHD1L1基因的缺失也与听力下降相关[4]。此外,PKHD1L1缺失小鼠在发育过程中没有对静纤毛束的凝聚或盖膜附着-冠形成产生干扰[5]。然而,从6周龄开始,PKHD1L1缺失小鼠表现出静纤毛缺失和束凝聚性破坏[5]。此外,PKHD1L1缺失小鼠对中度声学过暴露后引起的永久性听力丧失表现出易感性,而在野生型小鼠中只引起暂时的听力阈值变化[5]。这些结果表明,PKHD1L1在建立稳健的感官毛束方面起着重要作用,这对于维持束的凝聚性和功能以应对声学创伤和衰老是必要的[5]。
综上所述,PKHD1L1是一种重要的基因,在多种生物学过程中发挥重要作用。PKHD1L1与多种疾病的发生和预后相关,包括皮肤黑色素瘤、肺腺癌、甲状腺癌和癫痫。此外,PKHD1L1还在调节听力方面发挥重要作用。因此,PKHD1L1的研究对于深入理解其生物学功能和疾病发生机制,以及为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略具有重要意义。
参考文献:
1. Kang, Ji Young, Yang, Jisun, Lee, Haeryung, Gil, Minchan, Kim, Kyung Eun. 2023. Systematic Multiomic Analysis of PKHD1L1 Gene Expression and Its Role as a Predicting Biomarker for Immune Cell Infiltration in Skin Cutaneous Melanoma and Lung Adenocarcinoma. In International journal of molecular sciences, 25, . doi:10.3390/ijms25010359. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38203530/
2. Zheng, Chen, Quan, Ruida, Xia, Er-Jie, Bhandari, Adheesh, Zhang, Xiaohua. 2019. Original tumour suppressor gene polycystic kidney and hepatic disease 1-like 1 is associated with thyroid cancer cell progression. In Oncology letters, 18, 3227-3235. doi:10.3892/ol.2019.10632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31452800/
3. Yu, Jiangning, Wang, Guoxiang, Chen, Zhiyun, Liu, Xu, Wang, Yun. . Deficit of PKHD1L1 in the dentate gyrus increases seizure susceptibility in mice. In Human molecular genetics, 32, 506-519. doi:10.1093/hmg/ddac220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36067019/
4. Makrogkikas, Stylianos, Cheng, Ruey-Kuang, Lu, Hao, Roy, Sudipto. 2023. A conserved function of Pkhd1l1, a mammalian hair cell stereociliary coat protein, in regulating hearing in zebrafish. In Journal of neurogenetics, 37, 85-92. doi:10.1080/01677063.2023.2187792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36960824/
5. Strelkova, Olga S, Osgood, Richard T, Tian, Chunjie, Hathaway, Daniel M, Indzhykulian, Artur A. 2024. PKHD1L1 is required for stereocilia bundle maintenance, durable hearing function and resilience to noise exposure. In Communications biology, 7, 1423. doi:10.1038/s42003-024-07121-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39482437/
6. Wu, Xudong, Ivanchenko, Maryna V, Al Jandal, Hoor, Indzhykulian, Artur A, Corey, David P. 2019. PKHD1L1 is a coat protein of hair-cell stereocilia and is required for normal hearing. In Nature communications, 10, 3801. doi:10.1038/s41467-019-11712-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31444330/