Stab2-flox 基因敲除小鼠

Stab2，也称为Stabilin-2，是一种在肝脏窦状内皮细胞中表达的清道夫受体。Stab2在维持远端器官的稳态方面发挥重要作用，它通过介导循环血浆分子的清除来控制这些分子的水平。研究表明，Stab2可能在动脉粥样硬化中发挥一定的作用。尽管组织巨噬细胞的某些亚群也表达Stab1，但造血细胞中Stab1的缺乏并不影响动脉粥样硬化的发生[1]。

在一项研究中，研究者们通过杂交ApoE-KO小鼠与Stab1-KO和Stab2-KO小鼠，并给予西式饮食，研究了靶向Stab1和Stab2对动脉粥样硬化的影响。结果表明，ApoE-Stab1-KO和ApoE-Stab2-KO小鼠的自发性和西式饮食相关的动脉粥样硬化程度显著降低。此外，通过单克隆抗体抑制Stab1或Stab2也能显著减少ApoE-KO和Ldlr-KO小鼠的西式饮食相关动脉粥样硬化。虽然血浆脂质水平和循环免疫细胞数量没有发生显著变化，但血浆蛋白质组学分析揭示了血浆蛋白质组的改变，其中包括231个失调的蛋白质和41个蛋白质。这些蛋白质中，periostin、reelin和TGFBi（转化生长因子，β诱导）等已知能够调节动脉粥样硬化的分子被确认为Stab1/2的新型循环配体[1]。

另一项研究利用单细胞RNA测序技术研究了ApoE-KO、ApoE-Stab1-KO和ApoE-Stab2-KO小鼠的循环骨髓细胞，发现巡逻（Ccr2-/Cx3cr1++/Ly6Clo）和炎症（Ccr2+/Cx3cr1+/Ly6Chi）单细胞的转录组发生了改变，包括下调了促动脉粥样硬化转录因子Egr1的表达。在野生型骨髓来源的单核细胞/巨噬细胞中，配体暴露本身并不能改变Egr1的表达。然而，与ApoE-KO血浆相比，ApoE-Stab1-KO和ApoE-Stab2-KO小鼠的血浆暴露导致促动脉粥样硬化巨噬细胞活化的逆转，包括在体外下调Egr1的表达。因此，抑制Stab1/Stab2介导了血浆蛋白质组的抗炎转化，包括直接Stabilin配体。这种改变的血浆蛋白质组抑制了巡逻和炎症单细胞，从而系统性地保护免受动脉粥样硬化的影响[1]。

此外，研究者们还发现STAB2基因的罕见变异与血浆蛋白质水平的改变相关。在UK Biobank的49,736名个体中，他们发现了5,433个罕见基因型-蛋白质关联，其中81%在之前的全基因组关联研究中未被检测到。通过基因水平合并分析，他们发现了1,962个基因-蛋白质关联。STAB1和STAB2编码参与血浆蛋白质清除的清道夫受体，被认为是多效性位点，分别与77个和41个蛋白质相关[2]。

除了动脉粥样硬化，Stab2的减少还对血栓形成具有保护作用。在一项研究中，研究者们使用IVC狭窄模型在野生型（Stab2+/+）和Stab2缺陷（Stab2-/-）小鼠中诱导深静脉血栓形成（DVT）。结果显示，Stab2-/-小鼠形成的血栓比Stab2+/+小鼠的血栓更大，且包含更多的白细胞和瓜氨酸化组蛋白H3。Stab2-/-小鼠的FVIII活性升高，循环单核细胞和粒细胞水平显著升高，血浆细胞游离DNA在IVC狭窄后24小时升高。这些数据表明，Stab2缺乏与升高中性粒细胞释放的细胞外陷阱和内源性促凝血活性相关的促血栓形成表型相关，导致更大和性质不同的静脉血栓[3]。

除了在动脉粥样硬化和血栓形成中的作用，Stab2还与其他疾病相关。在一项全外显子测序研究中，研究者们发现STAB2基因的罕见变异与静脉血栓栓塞（VTE）的发生相关。在VTE患者中，7.8%的患者和2.4%的对照组个体存在STAB2的罕见变异。在细胞培养中，与VTE相关的STAB2变异体的表面表达与参考STAB2相比减少。先前的研究表明，STAB2的常见变异与血浆VWF和凝血因子VIII水平相关，表明Stab2的杂合子不足可能通过升高这些促凝血剂的水平来增加VTE的风险。在一项独立的队列中，研究者们发现携带罕见STAB2变异体的个体具有更高的VWF水平，而前肽水平与对照组相当[4]。

综上所述，Stab2是一种在肝脏窦状内皮细胞中表达的清道夫受体，参与维持远端器官的稳态和调节动脉粥样硬化、血栓形成等疾病的发生。抑制Stab1/Stab2能够降低动脉粥样硬化的发生，并改变血浆蛋白质组，抑制巡逻和炎症单细胞，从而系统性地保护免受动脉粥样硬化的影响[1]。此外，Stab2的减少还与升高中性粒细胞释放的细胞外陷阱和内源性促凝血活性相关的促血栓形成表型相关，导致更大和性质不同的静脉血栓[3]。这些研究结果为Stab2在动脉粥样硬化、血栓形成和其他疾病中的作用提供了新的见解，并为未来治疗这些疾病提供了新的思路和策略。